肝动脉灌注化疗的现状与前景

石 明，何敏柯，陈敏山

（中山大学肿瘤防治中心 肝脏外科 华南肿瘤学国家重点实验室肿瘤医学协同创新中心，广东 广州 510060）

全球范围内，2015年肝癌死亡病人在肿瘤中排名第4位，其中约90%为肝细胞肝癌。大部分病人确诊时已是晚期，丧失根治性治疗机会[1]。这些病人预后较差，如不治疗，中位生存期为4.2～7.9个月。NCCN指南推荐晚期肝癌的标准治疗是索拉非尼或仑伐替尼，中位生存期为6.5～11.8个月[2]。但对于肿瘤负荷大（伴门静脉癌栓或肿瘤巨大）的病人，索拉非尼的疗效仍欠佳，中位生存期仅5.5～7.2个月[3-5]。

除以上治疗，肝动脉灌注化疗 （hepatic artery infusion chemotherapy,HAIC）近期越来越受到国内学者关注。近期研究显示，肝动脉灌注奥沙利铂、亚叶酸钙、氟尿嘧啶明显改善生存和提高肿瘤反应率，且不良反应可耐受[3,6]。HAIC最早由日本提出，已在日本、韩国等多个亚洲国家开展30余年，常用以顺铂为基础的方案。作为介入治疗的一种，HAIC具有微创、准确、安全、高效、并发症少、可重复性高等特点，并被日本肝癌指南推荐为伴门静脉癌栓肝癌的标准治疗[7]。但因索拉非尼被推荐为晚期肝癌时，HAIC已在日本普遍应用，日本的伦理委员会很难批准开展前瞻性随机对照研究。多数相关研究是回顾性的，且与索拉非尼的对比研究，阴性和阳性结果均有报道，不同研究结论不一致[4,8-10]。因此，该治疗缺乏循证医学证据而得不到西方国家认同。

HAIC的理论基础及我国的应用情况

HAIC的理论依据是基于肝脏及肝癌血供的特点：肝脏是具有双重血供的特殊器官，正常肝脏肝动脉血供约占1/4、门静脉血供约占3/4，而肝癌组织的血供几乎全部（约90%）由肝动脉提供，而门静脉供血则极少（约10%）。从理论上，HAIC是通过肝动脉对肿瘤持续灌注高浓度细胞毒性药物，发挥最大限度的杀伤作用，而不会对正常肝脏组织造成大的不良影响。另外，由于这种治疗药物首先通过肝脏（参与最终新陈代谢的器官），因此预计全身不良反应会更少[11]。HAIC作为肝癌介入治疗的一种，是经股动脉插管将化疗药物长时间持续注入肿瘤供血动脉的一种区域性局部化疗。老一辈中国专家也尝试过以顺铂为基础的HAIC，但其疗效不理想，因此HAIC在我国普及性不高，肝癌介入治疗仍主要是肝动脉栓塞化疗（transarterial chemoemboliation,TACE）。

HAIC用药方案

HAIC可使用单一药物，也可联合用药。在日本，顺铂和氟尿嘧啶是最常用的化疗药物[11]。而在中国，奥沙利铂、亚叶酸钙、氟尿嘧啶是目前证明有效的方案[3,6,12]。

一、顺铂

顺铂是第一个合成铂类抗癌药物，属于细胞周期非特异性药物。既往肝动脉灌注顺铂的研究显示，肿瘤客观反应率达14%～28%[13-15]。其中，一项前瞻性单臂Ⅱ期研究表明，伴有门静脉癌栓的肝癌病人，经肝动脉灌注顺铂后，客观反应率达28%，中位生存期达7.6个月[15]。但目前为止，尚无前瞻性随机对照研究证明肝动脉灌注顺铂是否优于目前的标准治疗。

二、顺铂联合氟尿嘧啶

顺铂联合氟尿嘧啶是常用的HAIC方案。既往研究表明，其客观反应率达27.6%～40.5%[4-5,16]。一项小样本前瞻性随机对照研究表明，相比于索拉非尼，肝动脉灌注顺铂和氟尿嘧啶能明显提高伴门静脉癌栓的肝癌病人生存期（14.9个月比 7.2个月）、疾病进展期（4.4个月比2.7个月）和肿瘤客观反应率（27.6%比3.4%）[5]。另外，一项大样本回顾性研究表明，肝动脉灌注顺铂和氟尿嘧啶是治疗晚期肝癌的有效方法[16]。

三、奥沙利铂、亚叶酸钙和氟尿嘧啶（FOLFOX）

EACH研究首先证明全身使用FOLFOX在肝癌的有效性和安全性[17]。目前有研究报道的FOLFOX方案为奥沙利铂85 mg/m2动脉滴注2 h，亚叶酸钙400 mg/m2动脉滴注1 h，或奥沙利铂130 mg/m2动脉滴注3 h，亚叶酸钙200 mg/m2动脉滴注2 h，再联合氟尿嘧啶400 mg/m2动脉快速注入，氟尿嘧啶2 400 mg/m2动脉滴注46 h，每3周重复[3,6]。与日本常用方案不同，FOLFOX方案将顺铂替换为奥沙利铂，增加局部给药的剂量，滴注时间延长至2 d，治疗频率也从4～6周缩短为3周1次。一项前瞻性非随机研究表明，肝动脉灌注FOLFOX优于传统的TACE[12]。一项大样本回顾性研究显示，对于晚期肝癌，肝动脉灌注FOLFOX明显改善生存期和肿瘤客观反应率[6]。目前，FOLFOX方案相关的HAIC研究显示，含HAIC的试验组在生存和肿瘤客观反应率方面均优于对照组，且疗效显著[3,6,12]。

四、其他方案

肝动脉灌注氟尿嘧啶联合全身使用干扰素也是日本常用的方案[18]。肝动脉灌注顺铂联合全身给药干扰素α和肝动脉灌注氟尿嘧啶等也有报道[13-14]。

HAIC的对比研究

一、不同方案的HAIC

有回顾性研究报道，肝动脉灌注顺铂联合全身给药干扰素α在肿瘤客观反应率（33%比14%,P＜0.05）和生存期（19 周比 11 周，P＜0.05）优于单纯灌注顺铂[13]。一项对比肝动脉灌注氟尿嘧啶和顺铂的研究表明，氟尿嘧啶组肿瘤客观反应率高于顺铂组（32.4%比15.7%，P=0.033），但两组的中位生存期差异无统计学意义（9.1个月比8.7个月，P=0.49）[14]。

二、HAIC与TACE

HAIC与TACE都属于肝癌的介入治疗，不同之处在于前者舍弃碘化油、明胶海绵等栓塞剂,而采用持续长时间的灌注化疗药，后者是将化疗药与碘化油悬混短时间注入肿瘤内，再用明胶海绵等栓塞剂堵塞肿瘤供血动脉。一项前瞻性非随机研究表明,肝动脉灌注FOLFOX方案比TACE有更佳的客观反应率（52.6%比 9.8%，P＜0.001）和无进展生存期（5.9个月比3.6个月，P=0.015），以及更低的不良反应（3～4级不良反应：34%比 66%，P=0.007；严重不良反应：16%比 37%，P=0.044）[12]。目前尚无大样本前瞻性随机研究表明HAIC优于TACE。一项多中心、前瞻性随机对照研究正在开展（NCT02973685）。

三、HAIC与索拉非尼

索拉非尼和HAIC均被日本指南推荐为晚期肝癌的标准治疗[7]。一项回顾性研究表明，HAIC比索拉非尼有更高的客观反应率（22%比0，P=0.03）和相似的生存期，但其中55%的索拉非尼组病人接受治疗≤60 d[8]。另一项比较肝动脉灌注顺铂、氟尿嘧啶和索拉非尼的回顾性研究表明，两者客观反应率、中位无进展生存期和总生存期的差异均无统计学意义；HAIC组出现更多的中性粒细胞减少，索拉非尼组出现更多的3/4级手足皮肤反应[9]。此外，一项回顾性研究表明,肝动脉灌注顺铂、氟尿嘧啶病人比索拉非尼有更好的中位生存期 （7.1个月比5.5个月，P=0.011）和中位进展生存期（3.3个月比2.1个月，P=0.034）[4]。一项包含200例病人的回顾性研究表明,HAIC与索拉非尼治疗的生存与无进展生存的差异均无统计学意义[10]。一项大样本回顾性分析表明，肝动脉灌注FOLFOX方案在肿瘤反应、无进展生存、总生存期方面均明显优于索拉非尼，且不良反应更低[6]。一项包含14个索拉非尼对比HAIC研究的荟萃分析显示，HAIC为索拉非尼提供了一种安全有效的替代方案，具有更好的肿瘤反应以及更长的总生存期和无进展生存期[19]。一项含58例病人的前瞻性随机对照研究显示，肝动脉灌注顺铂和氟尿嘧啶比索拉非尼有更高的客观反应率、中位生存期和疾病进展期[5]。

四、HAIC与全身化疗

目前尚无相关研究。但既往研究中，肝动脉灌注FOLFOX方案的肿瘤反应明显优于全身应用该方案（29.4%比8.2%），且不良反应明显低于全身化疗[6,17]。

HAIC的应用情况

一、联合治疗

一项含108例病人的前瞻性随机Ⅱ期研究表明,肝动脉灌注顺铂联合索拉非尼仅在总生存期优于索拉非尼（10.6个月比8.6个月,P=0.03）[20]。但另外一项前瞻性Ⅲ期研究结果显示,肝动脉灌注顺铂联合氟尿嘧啶与索拉非尼相比未能延长生存期（11.8 个月比 11.5 个月，P=0.96）[21]。此外，一项单臂Ⅱ期研究表明,索拉非尼联合肝动脉灌注FOLFOX方案是安全有效的[22]。基于此Ⅱ期研究的一项前瞻性随机Ⅲ期研究表明,索拉非尼联合肝动脉灌注FOLFOX方案在肿瘤客观反应率 （40.8%比2.5%，P＜0.001）、无进展生存期（7.03 个月比 2.60 个月，P＜0.001）和总生存期 （13.37个月比 7.13个月，P＜0.001）均明显优于索拉非尼[3]。对于伴门静脉癌栓的肝癌病人，先同期放、化疗再继之以HAIC的研究也有回顾性报道[23]。此外，一项回顾性研究表明，对于伴门静脉癌栓的肝癌病人，接受放疗联合HAIC的病人生存期明显长于接受索拉非尼[24]。一项回顾性研究发现,放疗联合HAIC将不可切除的伴门静脉主分支及以上癌栓的肝癌转化为可切除，且13.5%（7/52）的病人接受后续手术切除[25]。

二、TACE失败后的二线治疗

TACE是BCLC B期肝癌的标准治疗，但多次重复后会失去疗效。索拉非尼被欧美指南推荐为TACE失败后的二线治疗[2]。HAIC被日本指南推荐为这些病人的二线治疗[7]。目前的研究都是回顾性比较索拉非尼与HAIC[26-29]。其中多数研究表明，TACE失败后索拉非尼优于HAIC[26-27,29]，仅一项研究表明HAIC优于索拉非尼[28]。

三、术后辅助性HAIC

一项荟萃分析显示，辅助HAIC可改善切除后的整体和无病生存率，特别是对于肿瘤直径≥7 cm的病人[30]。在这些研究中，一项回顾性研究表明，术后行肝动脉灌注顺铂联合氟尿嘧啶能降低术后复发率，特别是针对伴门静脉主分支癌栓及以上（Vp3或Vp4）的肝癌病人。一项12例病人的前瞻性研究表明,肝动脉灌注顺铂、氟尿嘧啶明显降低伴门静脉主分支癌栓及以上的肝癌病人的术后复发（15个月比4个月），并延长生存期（58个月比8个月）。另一项研究表明，术后肝动脉灌注顺铂联合氟尿嘧啶未能降低术后复发率和延长生存期。此外，一项回顾性研究发现，术后肝动脉灌注氟尿嘧啶、顺铂和表柔比星未能延长生存期（56.4个月比56.9个月，P=0.76）。但亚组分析发现，能延长具有多个肿瘤并伴微血管侵袭的病人生存期（69.7个月比54.6个月，P＜0.05）。两项回顾性研究发现，肝动脉灌注氟尿嘧啶联合全身使用干扰素降低术后复发率。一项85例病人的前瞻性随机对照研究表明，术后肝动脉灌注吉西他滨、奥沙利铂和氟尿嘧啶降低复发率（57.14%比 44.19%，P＜0.05），并延长生存率（66.67%比 46.51%，P＜0.05）。

HAIC存在的问题

一、HAIC的后续治疗

反复多次HAIC后，随着肿瘤缩小，肿瘤供血动脉会明显变细、变窄，甚至完全阻断，此时肿瘤出现侧支循环，导致无法再治疗。既往研究中，8.1%的病人出现上述的介入技术问题[3]。目前，口服索拉非尼或仑伐替尼等分子靶向药物是常用的后续治疗，但仍缺乏循证医学证据。

二、HAIC的置管问题

一种置管方法类似于TACE，每次HAIC都是重新置管至合适位置，注完药物后拔管[3,20]。另一种是栓塞胃十二指肠动脉、胃右动脉，再通过皮下植入输液港，连接导管至肝内动脉注入药物[21]。第一种反复插管方法操作繁琐、费用较高，但每次能调整导管位置达到最佳疗效。此外，对于多条血供的肿瘤，反复插管可都顾及。既往研究发现脱管、堵管、肿瘤血管在治疗后变异等情况，但未发生严重的导管相关不良反应[3]。第二种皮下植入输液港方法操作简便，只需做一次介入操作，费用较低，但严重导管相关不良反应发生率达12%[21]。目前尚无研究比较其优劣。

HAIC的不良反应

骨髓抑制，以及恶心呕吐、腹泻等胃肠道反应和肝功能改变为HAIC常见不良反应[5-6]。此外，感觉神经病变常见于奥沙利铂为基础的方案，注射奥沙利铂时也会出现血管痉挛导致的腹痛[3]。这些不良反应多数是轻微的，对症处理后很快好转。此外，脱发等常见于全身化疗的不良反应在HAIC中不常见。

展 望

HAIC的用药方案繁多，且国内指南未推荐。目前，大样本Ⅲ期研究仅证明FOLFOX方案是有效、安全的[3]。欧洲常全身使用吉西他滨联合奥沙利铂，且肝肾毒性低，肝动脉灌注此方案也值得探讨。此外，仑伐替尼展现出比索拉非尼更高的肿瘤反应率[2]。仑伐替尼联合HAIC是否优于索拉非尼联合HAIC，仍需进一步研究证实。免疫抑制治疗已被NCCN指南推荐为晚期肝癌的二线治疗，化疗联合免疫治疗也表现出协同作用，因此HAIC联合免疫治疗值得进一步探讨。

我国HAIC的应用仍很局限，其推广需国内学者协同攻关，优化HAIC方案，为肝癌病人带来福音。