肝细胞肝癌精准外科诊治

荚卫东，陈 浩

（1.中国科学技术大学附属第一医院肝脏外科 生命科学与医学部 中国科学技术大学，安徽 合肥 230001；2.肝胆胰外科安徽省重点实验室，安徽 合肥 230001）

原发性肝癌作为全球第4位肿瘤相关致死性疾病，一直被列为重要的公共健康问题。世界卫生组织保守估计，至2030年将有100万病人死于原发性肝癌[1]。其中肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma,HCC）占原发性肝癌的90%。无论对于早期HCC还是进展期HCC，尽管目前存在大量治疗方式，但手术根治切除仍是最有效的[2]。

进入21世纪，肝部分切除术作为HCC的主要治疗方式已进入精准化时代，以精准、微创和尽可能完全根治为追求目标[3]。在过去的几十年间，精准肝切除术的关键技术不断进步，肝脏精准手术的概念极大地促进了肝脏手术向更细致、准确的层面发展。薄层影像扫描、三维成像和3D打印技术帮助医师更清晰地了解肝脏解剖。

尽管新技术带来新效果，但对于肿瘤切除率和精准度仍存在许多争论。本文将回顾HCC术式和所面临的挑战，讨论现有研究的局限性以及改善HCC病人预后的举措，畅想未来HCC精准治疗的发展方向，以通过进一步的研究来改善病人预后。

精确术前评估

肝功能衰竭作为致命的并发症，严重影响肝部分切除病人的术后恢复。术前精确评估肝储备功能，对于选择合理的治疗方案、把握合适的肝切除范围、减少术后肝功能衰竭的发生具有重要意义[4-5]。临床常规评估肝功能的指标包括血清肝功能检查、肝脏体积测量、临床综合评分（Child-Pugh评分）等。肝功能指标主要包括天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT），但这两个血清指标仅反映肝细胞坏死程度。酶的持续升高只能反映肝功能障碍，不能准确反映肝脏的真实微环境。血清胆红素水平也不能直接反映肝脏的摄取、转化和排泄功能。白蛋白和凝血因子因仅在肝脏中合成，在血清中浓度较低，并不能直接反映肝功能受损情况。以上这些常规指标虽能一定程度反映肝脏在疾病中的受损情况，但大多数不能综合反映肝功能和肝储备能力[6]。临床上以Child-Pugh评分来综合评估肝功能。Child-Pugh评分适用于选择肝切除和肝移植的病人，更重要的是其可预测手术的风险。Child-Pugh B类和C类病人大多应选择肝移植。随着对HCC认识的逐渐深入，外科医师提出多个临床分期系统，如HCC意大利分期（CLIP）和巴塞罗那临床HCC分期（BCLC），其中包括更多的风险变量（Child-Pugh评分、肿瘤形态学、甲胎蛋白水平、门静脉血栓形成与否等）来帮助评估术前的肝储备条件和预测HCC病人的预后[7]。99mTc标记的二乙三胺五乙酸半乳糖基人血清白蛋白闪烁成像和肝胆闪烁成像与99mTc标记的亚氨基二乙酸可用于术后残肝功能评估、术前门静脉栓塞术后随访及肝再生评估。此外，其不受高水平胆红素的影响，因此胆道疾病病人可使用[8]。然而，这些成像技术目前只在亚洲采用，而未在全球范围内应用。此外还有研究表明，终末期肝病模型也可应用于晚期HCC病人的分层[9-10]，更好地帮助病人选择合适的治疗方式。

吲哚菁绿（indocyanine green,ICG）是一种非放射性荧光染料，可被750～810 nm近红外光激活的荧光团。有研究指出，当ICG 15 min滞留率（ICG retention rate at 15 min,ICGR15）＜10%,可行半肝切除或三段肝切除。当ICGR15在10%～19%时，可行部分肝段切除。当ICGR15在20%～29%时，建议行单个肝段或亚单个肝段切除。当ICGR15≥30%时，不建议手术治疗[11-12]。ICG在术前发挥肝功能评估作用的同时，ICG荧光成像逐渐被广泛用于临床实时动态指导肝脏切除。将ICG注入肝段或肝门静脉分支或外周静脉，可实现三维可视化[13-16]。2.5 mg的ICG溶液足以在成像系统下检测并生成彩色图像，有效帮助术中解剖分离，提高节段解剖的准确性。但其仅针对距肝表面5～10 mm的浅表肝脏肿瘤，且存在一定假阳性[17]。

术前综合评估肝储备功能及肝肿瘤的解剖影像学，为外科医师分析肿瘤及其邻近主要血管的情况提供重要信息。数字成像技术的发展，有助于术前确定肿瘤的大小和位置。外科医师可计算出门静脉灌注面积的体积分数，定量评估肝静脉引流面积。肝脏手术规划系统可在术前进行软件模拟手术，多角度分析肿瘤与管道（血管、胆管）的空间关系，准确识别解剖结构。通过残肝体积的计算，调整肝脏预切面，结合三维重建图像，快速识别病灶，缩短手术时间，减少手术切除范围和术中出血量[18-19]。

术中精确解剖

为提升手术安全性，保护剩余肝脏功能，减少术后肝功能衰竭，应对第一、第二和第三肝门实施精确解剖，选择性地阻断肝血流量，避免医源性肿瘤扩散，降低HCC切除术后复发和转移，提高HCC肝切除术的疗效。在肝脏手术中，经常使用间歇性Pringle法（intermittent Pringle maneuver,IPM）来阻断第一肝门。多项研究表明，应用IPM对术后生存率的改善无明显影响，不建议采用非IPM法阻断或选择性阻断Glisson分支系统。肝内胆管解剖变异难以预测，术前和术中难以发现。如术中未行DSA胆管造影，为避免医源性高位胆管损伤，不建议行肝外胆管离断。对于第二肝门，术中可用超声血管检查，直观显示肝中静脉，准确指导肝实质切除[20-22]。肝右静脉肝外段较短，据报道平均长度为（5.8±3.5）mm，与下腔静脉成一定角度，对分离有所限制，是否在肝外分离并解剖视具体情况而定。一般情况下，幕内韧带断开后可显露肝右静脉。对于有肝外解剖困难的病人，建议射频消融联合TACE或PEI治疗[23]。对于第三肝门，Belghiti等[24]提倡采用肝悬吊技术，在后下腔静脉前方建立通道，以进行难以切除的肝切除术，尤其是前入路肝切除术。如肝左静脉和肝静脉伴行较长，则必须在肝脏中解剖以分离肝左静脉。

HCC病人有不同程度的肝硬化，所以在钳夹或压迫肝实质时，需减少操作过程中的出血量。外科医师曾经使用过的林氏钳，仅需轻轻钳夹肝实质或肝内血管，可达到止血效果。林氏钳具有简单、费用低廉的优势，但随着精准肝脏外科的发展，使用数十年后被淘汰。与传统钳夹相比，超声刀和空腔超声吸引器能更安全、更有效地减少肝实质出血量和手术时间。新出现的氩等离子凝血、双极电凝均应用于肝切除术，实现肝断端的止血缝合[25]。肝切除手术中止血技术的创新有助于缩短手术时间，保护残肝功能。

精准肝脏外科时代，腹腔镜肝切除术具有局部创伤小、全身反应轻、术后恢复快等优势，其例数在近年呈指数增长。目前，肿瘤直径＞10 cm的巨块型肝癌、肝门部淋巴结清扫的准确性、周边血管关系（肿瘤紧贴或侵犯大血管、紧贴肝门血管）已不是腹腔镜肝切除的完全禁忌证[26]。传统腹腔镜手术的操作受限、无法高精度缝合、手术二维视觉和外科医师姿势不自然等缺陷，催生了手术机器人系统的引入，以帮助克服腹腔镜在复杂肝脏手术中的一些困难，完成精细的解剖和精确的体内缝合。多个中心的研究表明，经长时间训练，外科医师可安全地在机械手上操作，避免开腹手术，减少手术创伤，缩短恢复时间，尽早实施术后辅助治疗。机器人肝切除术与腹腔镜肝切除术在任何术式的根治率、总生存率和复发率方面差异均无统计学意义。

围术期管理

HCC肝切除术后实施良好管理的目的是使病人获得最佳的康复。这是肝切除术后增强康复的最终目标。Kehlet等[27]在2001年首次提出ERAS（enhanced recovery after surgery）的概念，即加速康复外科。具体来说，就是一系列基于医学证据的多模式围术期优化管理。通过维持机体生理功能，减少机体组织消耗，减少病人生理和心理应激反应，降低术后并发症发生率和死亡率，实现术后快速恢复，缩短术后住院时间，降低医疗费用，提高病人满意度[28]。笔者从以下三方面回顾分析围术期的多模式管理。

一、术前准备

医师应告知病人ERAS计划的目的和主要项目，以提高病人对手术计划的依从性，还能有效缓解病人对疾病和手术的恐惧。考虑到大多数肝脏手术不涉及胃肠重建，术前鼻胃管可明显增加术后呼吸道并发症的发生率，肠道准备也会大大增加术中及术后输液量、麻醉风险及术后肠麻痹的发生率，所以不建议行常规肠道准备和放置鼻胃管[29]。病人若术前很长一段时间处于精神压力大和禁食的状态，可能会引起诸如胰岛素敏感性降低等一系列变化，导致血糖升高以及术后感染并发症发生率和死亡率上升[30]。建议术前2 h口服500 mL糖类溶液，这不会增加麻醉和呃逆的风险，但可显著提高术前舒适度和满意度，让机体迅速适应，降低术后胰岛素抵抗，有效控制血糖稳定，避免组织内环境中过度的脂肪酸分解和组织消耗[31]。

二、术中操作

全身麻醉联合胸段硬膜外麻醉中，控制性降低中心静脉压，目标引导下补液，术中升温及切口麻醉镇痛等操作均值得推荐。麻醉医师使用目标导向补液策略，有效控制病人的中央静脉压，使之低于5 cmH2O，可减少肝血窦流量，更好地控制术中出血，以保持清晰的肝脏术区视野，可有效减少术中医源性损伤。肝脏手术常造成较大的创伤，长时间手术和麻醉的应激，使体内水分大量蒸发导致热量丢失，病人往往比正常体温低1℃～3℃[32]。术后可能引起切口感染、减慢药物代谢、持续低温等。因此，保温毯、输液保温器的使用和温蒸馏水冲洗腹腔，并动态监测鼻温，使体温维持在36.5℃～37.5℃。联合硬膜外麻醉能有效减少手术麻醉药物用量。上述多样化的优化措施可显著降低术后急性应激反应，加速病人营养状态的恢复，减少静脉补充外源性白蛋白，极大地节省宝贵的医疗资源。无引流管的手术安全可行，术后并发症发生率未增加。但对于严重肝硬化、胆漏高危病人，如术中损伤控制不理想，可适当放置引流管，避免术后腹腔粘连及膈下脓肿形成。

三、术后管理

鼓励早期饮食、早期下床活动，尽早拔除导尿管和腹腔引流管。疼痛处理不当和病人活动受限会增加骨骼肌消耗，明显增加下肢深静脉血栓形成风险，且抑制肠道蠕动。术后早期疼痛应激反应可导致肠黏膜充血、缺氧、肠屏障功能受损，导致细菌移位、微生态失衡等，不利于早期恢复。传统的治疗方法是按需镇痛。镇痛药物多为阿片类，可抑制咳嗽反射、引起便秘，不利于病人呼吸和肠道功能恢复，且效果不确切。ERAS强调多模式镇痛，包括胸段硬膜外镇痛、腹横神经阻滞和切口麻醉[33]。前两个方法不仅有效减少机体儿茶酚胺和皮质醇的释放，提高葡萄糖耐量，并促进副交感神经兴奋，控制恶心呕吐，加速肠道功能恢复，创造早期肠内营养机会。切口浸润麻醉可减轻阿片类药物的应用，防止其引起的肠功能障碍，减轻局部疼痛。降低术后尿潴留发生率，有助于早期拔除导尿管，缓解病人的心理和生理应激反应。

综上所述，ERAS贯穿整个围术期，是成功实施其他措施的基础，有助于控制肝脏代谢的病理生理反应，降低自身组织消耗，减少创伤反应，是HCC精准治疗的一部分。

面临挑战

尽管现代肿瘤学研究取得飞跃式发展，新的治疗方法和新药的使用并未改变HCC仍是致命癌症之一的事实。HCC的5年总生存率仍仅为18%，复发率达70%[34]。HCC精准治疗面临两大挑战：一方面，降低早期HCC的复发率、延长生存期。虽然肝切除术给病人带来显著好处，但术后高复发率使早期HCC的治疗进入瓶颈期。另一方面，手术后晚期HCC的生存率未显著提高，但这并不否定手术价值，而其恰恰是未来研究的重要方向。

展望未来

笔者从上述各方面总结了HCC外科治疗的现状和面临的挑战。长期以来，精准医疗的发展和进步为HCC的治疗提供新的视野。然而，无论是对围术期处理的新认识，还是分子靶向治疗的不断创新，都未找到一个精准的诊断标志物来反映HCC的进展。从分子生物学的角度，可建立HCC基因的不同表达谱，寻求高灵敏度、高特异度的潜在标记物，用来对HCC进行分类、诊断和预测复发、转移。多数HCC病人存在不同程度的肝脏基础疾病，包括肝病学、肿瘤学、放射学、肝胆外科、病理学和专业护理等多学科治疗模式是未来发展的方向，可为病人制定个性化策略。并广泛开展临床和临床前研究，推进围术期管理规范化，努力改善病人预后，使HCC从致命疾病转变为慢性疾病。

结 论

综上所述，HCC的复杂性和变异性使该病的疗效一直不佳，这促使医师追求对它的准确认识。HCC的诊断已从传统的血清学和影像学转变为分子生物学和多组学科的诊断。治疗上，从粗糙的手术切除阶段发展到精细的肝脏解剖和多样化的围术期处理。此外，分子靶向和免疫疗法也得到临床验证。精准医疗是肝脏外科发展的方向。