特发性间质性肺炎伴血小板减少抗感染治疗1例

杜玉娟，王晓红，刘 涛

特发性间质性肺炎(idiopathic interstitial pneumonias，IIP)是一种原因不明的弥漫性非肿瘤性肺部疾病[1]，其发病较为隐匿，当合并有肺部感染时可发展为急性期[2]，病死率高达80%[3]。对于同时出现血小板减少者，抗感染药物如何选择尤为重要。内蒙古自治区人民医院2019-09收治1例IIP伴血小板减少患者，通过临床药师配合抗感染治疗，取得较好效果。

1 病例报告

患者，男，84岁。30多年前出现反复咳嗽、咳痰，曾多次就诊，诊断“慢性支气管炎”。10年前出现活动后气短，曾患多发腔隙性脑梗死1年。2019-08-25因“感冒”后出现病情加重，就诊于北京某医院，诊断“特发性间质性肺炎、低血小板血症、肺动脉高压”，给予激素治疗(具体不详)。近1 d患者意识呈嗜睡，喘息气急较重，活动明显受限，伴有咳嗽、咳痰，咳白黏痰少量，无发热，于2019-09-20入院就诊。

入院检查：氧分压45 mmHg、二氧化碳分压31 mmHg、血氧饱和度85%，白细胞(WBC)12.89×109/L，中性粒细胞比值(N%)85.60%，C反应蛋白(CRP)71.2 mg/L，血小板(PLT)50×109/L。胸部CT示：1.双肺炎性反应(间质性肺炎可能)，以双肺下叶显著；2.双肺支气管壁增厚，考虑炎性改变；3.肺大疱、肺气肿、肺动脉高压。肝肾功能正常，凝血功能正常。诊断：特发性间质性肺炎合并感染、Ⅰ型呼吸衰竭；低血小板血症；肺大疱；肺气肿；肺动脉高压。

临床医师初始给予口服醋酸泼尼松片(35 mg/次，1次/d)，静脉滴注多索茶碱(0.2 g/次，2次/d)、埃索美拉唑钠(40 mg/次，1次/d)及左氧氟沙星注射液(0.4 g/次，1次/d)抗感染治疗。雾化吸入布地奈德混悬液(2 mg/次，2次/d)、硫酸沙丁胺醇溶液(5 mg/次，2次/d)。9月22日，CRP 116 mg/L，痰培养阴性。9月27日，患者呼吸困难缓解，痰中带血丝，痰培养阴性。胸部CT示：双肺弥漫磨玻璃网格影(间质性肺炎可能)，以双肺下叶为著，较入院当日病变范围进展。WBC 13.04×109/L，N% 90.4%，CRP 19.4 mg/L，PLT 30×109/L。临床医师请药师会诊，药师认为从患者痰中带血丝的症状、血常规中指标的升高及影像学病变范围进展角度考虑，特发性间质性肺炎及感染控制不佳，建议临床医师调整药物治疗方案为：静脉滴注哌拉西林钠舒巴坦钠(5 g/次，2次/d)、甲泼尼龙(40 mg/次，2次/d)并联合使用埃索美拉唑钠、多索茶碱，临床采纳。治疗5 d后，痰中血丝明显减少，呼吸困难无明显缓解。痰培养阴性。WBC 12.03×109/L，N% 10.86%，PLT 20×109/L。临床药师对患者进行药学监护，建议医师将抗感染方案调整为静脉滴注美罗培南(1 g/次，3次/d)。经过4 d治疗，患者呼吸困难缓解，WBC 12.47×109/L，N% 87.1%，PLT 16×109/L；经过9 d治疗，患者咳痰量少，痰中无血丝，但仍有呼吸困难，WBC 11.05×109/L，N% 87.1%，CRP 14.3 mg/L，PLT 25×109/L。10月15日，患者呼吸困难缓解，WBC 9.48×109/L，N% 80.1%，CRP 25.5mg/L，PLT 34×109/L。评估患者病情：较前明显好转，临床药师建议再次调整药物治疗方案：甲泼尼龙调整为40 mg，抗感染方案调整为静脉滴注头孢米诺(1 g/次，2次/d)，同时联合埃索美拉唑钠、多索茶碱，临床采纳。治疗8 d后，患者临床症状明显好转，WBC 7.6×109/L，N% 77.2%，CRP 15.6 mg/L，PLT 71×109/L。激素调整为口服醋酸泼尼松片(50 mg/次，1次/d)。10月27日，胸部CT示：双肺弥漫磨玻璃网格影(间质性肺炎可能)，以双肺下叶为著，较前(2019-09-27)病变范围明显减少，患者一般情况平稳，于2019-10-28日出院，2019-12-07门诊复查胸部CT示：双肺弥漫磨玻璃网格影(间质性肺炎可能)及斑片影，较出院前好转，一般情况良好。

2 讨 论

2.1 IIP的病理类型 该患者诊断为IIP，IIP不同病理类型其治疗方案各不相同。2013年美国胸科学会/欧洲呼吸学会将IIP病理类型分为3大类:(1)主要的IIP;(2)罕见的IIP;(3)不能分类的IIP[1]。因本例患者无法做病理检查，不能完全明确所属病理类型。但笔者查阅相关资料认为，除特发性肺纤维化、急性间质性肺炎外的其他类型IIP，多数对糖皮质激素治疗是有效的，并常规推荐糖皮质激素治疗。本例患者也采用了推荐的治疗方案，从病情转归情况可以判定，本例属于激素敏感型的IIP。

2.2 抗感染治疗 本例患者住院期间体温不高，且多次进行微生物培养，均为阴性，在没有明确的致病菌的情况下，临床药师除了必要的药学监护外，必须要评估感染情况才能遴选出适宜的抗菌药物。而对于该患者而言，感染可能是IIP病情加重的触发因素。笔者认为，应注意以下几点：(1)患者既往使用了糖皮质激素，除了会降低机体的防御功能，也会导致感染发生或加重；(2)宿主-微生物关系的不平衡可能导致肺部的炎性反应和免疫反应。有研究显示，感染诱发急性加重IIP的比例为31.6%[4]；(3)CRP是炎性反应的标志物，存在感染时，其浓度会显著提高，可以作为细菌感染和严重组织损伤时的一项临床诊断指标[5]；(4)感染与PLT之间的相互制约关系。PLT能通过与其他免疫细胞合作，组成一个复杂的血管内免疫防御系统，防止细菌传播。当机体被感染时，可导致PLT凋亡，造成该系统失调，进一步加重宿主细胞和组织的损伤[6]。

本例感染明确，遴选适宜的抗菌药物要兼顾细菌流行病学和对PLT的影响这两方面。有研究显示，感染性疾病伴PLT减少的常见病原体为肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌及鲍曼不动杆菌等革兰阴性杆菌[7]。也有研究显示，排列在前5位的主要细菌为肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌、阴沟肠杆菌和金黄色葡萄球菌[8，9]。虽然上述对致病菌的研究结果不完全一致，但在抗感染药物的选择上，应以覆盖革兰阴性菌为主。同时临床药师对初始方案中影响PLT药物进行梳理，发现激素、多索茶碱、吸入布地奈德混悬液和硫酸沙丁胺醇均没有减少PLT的不良反应。文献[10]检索2000-2017年我国期刊数据库发现，埃索美拉唑致PLT减少的不良反应仅有1例。罗兴献等[11]对1970-2017年国内外期刊数据库也发现，左氧氟沙星可减少PLT产生，其机制可能由于含有与喹啉相似的结构，可使PLT构象发生改变，间接造成PLT减少[12]。本例经左氧氟沙星抗感染治疗7 d，但效果不佳，且PLT进一步下降，所以临床药师建议调整使用哌拉西林-舒巴坦。参考2018年度中国细菌耐药监测数据，左氧氟沙星及哌拉西林-他唑巴坦(因监测数据中无哌拉西林-舒巴坦数据)对上述肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌等4种革兰阴性菌的平均敏感率分别为54.15%、61.7%[13]。哌拉西林-舒巴坦与哌拉西林-他唑巴坦的抑制细菌的能力非常相似，主要区别于所含β-内酰胺酶抑制药的不同。本例患者经调整药物治疗，临床症状稍有好转，笔者认为，哌拉西林-舒巴坦引起PLT减少的机制可能与PLT膜蛋白形成共价键，诱导体液免疫反应有关[14]。美罗培南对上述4种革兰阴性菌的平均敏感率为66.48%[13]，较哌拉西林-舒巴坦高，与文献[8]的研究结果也基本一致。所以临床药师对抗感染方案做了二次调整，选用美罗培南。患者应用后，其WBC、N%、CRP、PLT 均明显好转，以上均提示抗感染有效。随着感染情况的变化，临床药师遴选了头孢米诺作为降阶梯治疗药物。经治疗后患者血常规指标恢复正常。对本例患者进行追踪随访，较出院前好转。

总之，对IIP合并肺部感染患者，病原菌筛选是诊断和正确治疗的关键。在没有获得明确病原菌前，应选择对革兰阴性菌有抗菌活性的药物，同时针对合并PLT减少的特殊病情，要选择安全性强的抗菌药物，做到有效性和安全性同时兼顾。