《意识障碍临床实践指南更新摘要》解读与中国的现状

董月青

近半个世纪以来，随着重症监护技术的发展，重型脑损伤患者的存活数量明显增加。虽然大部分患者在损伤后短期就恢复了意识，但是仍有一部分患者发展为长期意识障碍(disorder of consciousness, DoC)，包括植物状态(vegetative state, VS)和最小意识状态(minimally consciousness state, MCS)。由于缺乏卫生保障体系外有效的监控和国际诊断学分类编码，使得对VS患者的监控非常困难，很难估计VS或MCS发病率和患病率。2014年，Pisa等[1]应用MEDLINE、EBM和EMBASE数据库对5项有关意识障碍患病率的研究进行了横向的回顾，估计MCS患病率为1.5/10万，而VS患病率为(0.2～3.4)/10万。由于涉及不同的国家卫生政策，另外研究样本较小，因此很难得出正确的结论，需进行国际多中心研究来更准确地评估长期DoC患者的总体发病率。2018年美国神经病学学会和美国康复学学会发布的《意识障碍临床实践指南更新摘要》[2]旨在对长期DoC患者的评估、护理和治疗提供指导意见。笔者结合此指南和我国DoC的发展现状，对DoC相关定义、评估手段、治疗和预后等方面进行了分析。

1 DoC的相关定义

以前有关DoC的定义有不同名称，如醒状昏迷、无意识的亚昏迷、去皮层状态等。1972年，Jennett 和Plum[3]引用了牛津英语词典对“植物”一词的解释，提出了植物状态的概念，即能够生长和发育，但没有感觉和思想的生物体。1994年美国多学科工作组将创伤后3个月或非创伤后1个月存在植物状态界定为“持续植物状态”，此并非一种不可逆的状态；而非创伤性脑损伤后3个月或创伤性脑损伤后12个月的植物状态被认定为“永久性植物状态”，这是一种不可逆恢复的状态。

指南开篇推荐的就是长期DoC的时间节点：长期DoC适用于持续时间≥28 d的患者，这一时间节点考虑到短暂的昏迷存在良好的预后并不少见，而长时间的VS和MCS就并非如此了。另外，在推荐7(B级)中提出对“永久性VS”异议，认为其代表不可逆性，目前的研究并不支持这一观点，在符合永久性VS标准的患者中，有多达20%的患者可能在较晚的时候出现从VS到MCS的转变。一项研究跟踪了50名在创伤性或非创伤性脑损伤后(11.1±4.8)月仍存在意识的患者，并报告了10例患者(7例创伤性患者，3例非创伤性患者)在发病后14～28个月恢复了意识[4]。另一项研究随访了5年108例脑外伤患者，在住院康复中所有患者都没有恢复按指令活动，其中17例患者在发病12个月后仍不能遵从医嘱，却在1～5年中有8例(47.0%)恢复了这种能力[5]。尽管大部分患者留有严重的残疾，但是功能性评分显示部分患者重新获得了可靠沟通、自理和社交的能力[6]。

另外，永久性植物状态这一定义对家庭咨询、医疗决策和伦理都会产生明显的负面影响。指南推荐，用“慢性”一词代替“永久性”一词来表示病情与其他疾病一样处于一个慢性的稳定状态，定义需同时伴随着对VS持续时间的描述，以说明恢复的可能性降低，而无反应的持续时间更长。

我国在临床中缺乏这方面的诊断分类，而用的最多的是昏迷这一描述性词汇，长期DoC患者绝大多数已经度过昏迷这一阶段，眼睛睁开，进入VS或MCS阶段。因此，建议应用基于时间节点的正确分类，如长期DoC适用于持续时间≥28 d的患者，包括VS和MCS；创伤性3个月或非创伤后1个月存在VS界定为“持续植物状态”；非创伤性脑损伤后3个月或创伤性脑损伤后12个月的VS被界定为“慢性植物状态(附持续的时间)”，例如诊断：慢性植物状态(21个月)。

2 长期DoC的评估及其主要问题

由于DoC患者躯体和认知能力受损，很难区分随机和有意识的行为，另外患者觉醒和对命令反应的波动也会使得临床评估的可靠性下降，这些都会影响诊断的正确性。如果临床医师依赖仅非标准程序评估，误诊率在40%左右[7]，最常见的误诊是把闭锁综合征误诊为VS或MCS[8，9]。

鉴于准确诊断DoC的挑战性，指南2推荐(B级)：应用标准化程序对DoC患者进行评估，以识别那些可能会错过的主要临床特征[10]，标准化神经行为评估量表也有助于准确诊断DoC亚型[11]。美国康复医学会推荐了昏迷恢复量表-修订版(Coma recovery scale-revised, CRS-R)、WHIM、SMART、WNSSP、DOCS[12]和SSAM等量表进行评估。标准化评估中存在的问题如下。

2.1 推荐多次评估(B级) 因为长期DoC患者行为反应的不一致和易变性，虽然没有足够的高质量证据推荐使用多系列评估来提高诊断的敏感性和特异性，但是依靠一次检查可能会导致更大的误诊风险。与单一评估相比，随着时间的推移，多次行为评估可以提高诊断的可靠性和准确性。

2.2 推荐(B级)在治疗全身性并发症和提高觉醒度的前提下评估 对于觉醒度较差的患者，在意识评估前，需提高患者的觉醒水平，如应用CRS-R觉醒促进方案，另外识别和治疗受损的神经功能也可以提高觉醒和意识水平。在确定最终诊断之前，临床医师应识别和治疗可能影响DoC准确诊断的临床情况，如临床并发症或药物的不良反应。

2.3 推荐(C级)可以应用功能影像和电生理作为辅助评估的手段 在进行了一系列的神经行为评估后，仍不能明确意识的患者，或者临床诊断含糊不清的情况下，临床医师可以使用多模式评估辅助诊断。尽管一些电生理检查，如EMG阈值检测运动响应、EEG反应性、激光诱发电位响应和复杂扰动性指数等可能在区分MCS和VS时存在一定的价值，但目前还没有足够的证据支持或驳斥这些检查作为行为评估的辅助手段在临床上常规应用。

我国在长期DoC评估的过程中，存在标准化临床评估不健全，很多情况下仍应用急性期的GCS评分评估长期DoC患者，很难区分VS和MCS，另外各学会缺乏对标准化行为评估的培训。功能神经影像和电生理评估作为行为评估的辅助手段可以提高诊断的准确性，但是也不能特别地夸大其作用，指南也是持有不支持也不驳斥的观点，推荐级别为C级，说明在这方面有着非常广阔的探索空间。

3 长期DoC患者的预后

准确地评估预后对于护理、治疗方案的制定，以及家属做出正确的决策都起着重要的作用。一项研究发现医院死亡率为32%，其中70%的死亡与生命维持治疗的退出有关。但是持续时间超过一个月的DoC患者在一年后仍然可以在功能上获得显著的恢复，并在长期的随访中存在一定程度的自理功能恢复[5，13]。这些都显示出这一人群的恢复潜力。因此指南A级推荐：当临床医师对28 d后仍存在DoC的患者做出预后评判时，必须避免出现提示这些患者预后普遍较差的陈述。

长期DoC的自然病程并不明确，特别是在意识恢复的早期，患者的意识状态易于在不同的意识状态之间波动[14]。研究表明，在早晨进行评估时，30%的MCS患者有可能在行为上被诊断为VS[15]。VS患者也可能随着时间的推移转变为MCS，其比VS有更好的预后，因此为了避免出现误诊，指南推荐(B级)：临床医师应对长期DoC患者进行一系列行为规范化评估，以确定在恢复的过程中出现对预后有重要影响的趋势。

影响预后的相关因素如对于创伤性VS患者，临床医师应在伤后2～3个月完成残疾程度评分(DRS)评估(B级)和P300评估(C级)，或在2～3个月完成EEG的反应性评估(C级)以辅助评估创伤后12个月的预后。

临床医师应当在外伤后6～8周进行MRI检查，以评估胼胝体、上脑干背外侧或放射冠的损伤情况，以帮助预测外伤性VS患者12个月是否仍会存在植物状态(B级)。另外应当在外伤后1～2个月进行SPECT检查，以评估外伤性VS患者12个月后的意识恢复可能和残疾/康复程度(B级)。对于创伤后1～60个月的VS患者，临床医师可以建议患者接受基于“患者名字”的fMRI检查，观察是否存在听觉高级皮质的激活，以此来评估患者在扫描后12个月的意识恢复情况(C级)。

对非外伤性、缺氧VS患者，临床医师应执行CRS-R评估(B级)，并可评估SEPs(C级)，以协助预测24个月后非创伤性缺氧VS患者的意识恢复情况。

对于恢复可能性最小的永久VS，指南提供了一定的证据质疑其准确性，有多达20%的患者可能在较晚的时候出现从VS到MCS的转变[5]，并且修改了永久VS诊断[16]为慢性VS(持续时间)。最近的研究表明，一些长期非创伤性VS患者可以在3个月后仍出现持续的康复。在这个系统回顾进行的荟萃分析发现，17%的患者可能在6个月时从VS中恢复意识，6个月后仍有7.5%可能恢复意识。在一项长期的缺氧VS的研究中，9例恢复了意识，其中2例在3～6个月恢复，3例在6～12个月恢复，4例在12～24个月恢复。其中2例患者表现为从MCS中恢复(emergency MCS, eMCS)：1例16个月时恢复意识，18个月时eMCS；另1例22个月后恢复意识，25个月 eMCS，但两例患者都存在严重的残疾。另外，41例6个月时仍存在VS的患者，7例24个月前恢复了意识[4]。

在经过临床行为、电生理、SPECT和fMRI评估后需要告知患者家属的预后，以帮助家属制定正确的康复计划或临床决策。临床医师应告知患者家属在损伤前5个月诊断为MCS和创伤因素预示着较好的预后，而VS和非创伤性病因则预后较差，但个体之间存在差异，并且预后并非普遍都差(B级)。对于长期DoC的患者，创伤性MCS比非外伤性MCS患者的长期预后也更为有利[17]。所有的证据不能明确支持或反驳年龄和伤后时间对预后的影响。

长期DoC患者的康复至少需要数月甚至数年，特别是进入慢性VS期，即非TBI后3个月和TBI后12个月时，临床医师应提供预后咨询，强调永久性严重残疾的可能性和需要长期的辅助治疗(B级)。这些患者都会对所有家庭成员的职业和经济状况产生重大影响，患者和家庭会从事先安排的长期康复计划中获益。因此，长期DoC的患者一旦确定存在长期严重残疾可能时，临床医师必须告知家庭成员，并在制定护理目标时提供帮助，并填写有关医疗决策的特定表格，如果还没有填写表格，应申请残疾津贴，开始考虑遗产、看护人员和长期护理计划(A级)。

综上所述，在对长期DoC预后的评估中，指南强调无论是在1个月的时间节点，还是在创伤性损伤12个月或非创伤性损伤3个月的时间节点上，甚至更长的时间，患者都有意识恢复的可能，特别A级推荐提到了在1个月的时间节点上对预后评估绝对不能妄下不利的结论。另外，除了准确的临床行为标准评估外，提到了功能神经影像和电生理的辅助评估，推荐的级别也是不一样的，结构磁共振成像、SPECT和昏迷恢复量表-修订版进行了B级推荐，而诱发电位、P300、功能核磁共振和脑电图只是进行了C级的推荐，这里主要是考虑这些检查临床可操作性差，不易获得，或所得结果很难进行临床解释。

在我国很多长期DoC的患者在家中进行简单的护理和康复，即使在康复机构也很少进行意识状态的标准化行为评估，而进行相关电生理评估的单位屈指可数，临床医师对这些辅助检查评估的关注非常少，也很少将这些检查结果应用于临床的解释。

4 长期DoC的护理和治疗

长期DoC患者的每一个阶段护理都很复杂，可能由于严重的神经功能障碍或检查者不能识别细微的意识迹象而被误诊。另外，长期DoC患者经常会出现严重的并发症，这就减慢了康复，干扰了治疗。鉴于此，患者要获得更好的恢复机会就需要在一个熟悉DoC病情，并有能力进行治疗的临床机构内住院。多学科专家团队，包括神经科医师、心理学家、神经心理学专家，物理治疗师、职业治疗师、言语病理学家、护士、营养师、内科医生和社会工作者，这样的团队可能会使患者长期获益(B级)。

在治疗前，临床医师必须尽早了解患者和家庭的倾向，并倾力提供帮助指导长期DoC患者的医疗决策过程(A级)。也就是明确患者和家属想治疗到什么程度、在什么情况下需要继续治疗、什么情况下可以放弃治疗等。

在治疗和预防并发症方面，临床医师必须保持警惕，早期识别、治疗，以获得更好的长期预后。DoC患者最常见的并发症包括激动/攻击、张力过高、睡眠障碍和尿路感染[13]，其他更严重的并发症，如脑积水、肺炎和阵发性交感神经亢进，都会因为需要住院治疗而扰乱康复治疗计划。并发症早期发现、早期治疗的策略包括每日医生查房、24小时专科医师服务、现场提供诊断设备，并及时获得专业咨询(B级)。

长期DoC患者可能会经历疼痛，但是意识水平和疼痛之间的关系尚不清楚。因为意识水平低，在经历疼痛时的表现易于其他临床表现混淆，所以很难对DoC患者的疼痛和缓解程度进行准确的评估。无论DoC患者意识水平如何，临床医师应对疼痛进行个体化评估，在有理由怀疑患者在经历疼痛时(B级)进行治疗，临床医师应谨慎地对DoC患者的疼痛和缓解做出明确的结论。

16～65岁的外伤性DoC患者在伤后4～16周，口服金刚烷胺，100～200 mg/次，每日两次，可能会加速早期的功能恢复。更快的康复可以减轻残疾的负担，降低医疗费用，并将患者和护理人员的心理社会压力降至最低(B级)。

大多数应用到DoC患者的治疗，如高压氧、营养品、干细胞疗法和月见草油，都没有足够的证据来支持或反驳它们的使用，但是许多治疗却存在相关的风险。在缺乏证据的情况下，因为家属有迫切帮助患者的需要，所以可能会寻求这些治疗，但是高质量证据支持的干预措施却很少，因为很难确定早期康复过程中观察到的改善是与干预措施有关，还是自发恢复的结果。在寻求这些治疗的同时应牢记看护人员和家属经常处于被动的困境中，容易受到伤害(B级)。

综上所述，鉴于对长期DoC患者的预后持积极态度，指南首先推荐临床医师应将病情平稳的长期DoC患者推荐给受过专业诊断、预后评估和治疗培训的多学科康复团队进行有效的医疗监测和康复护理。在我国我们一直在积极推荐昏迷促醒-康复中心的建设，希望将评估、治疗和康复的专业人员聚在一起形成一个多学科的团队，减少了患者去辅助科室评估和治疗的来回搬运，以及非专业人员评估带来的误诊。另外，指南提到关注长期DoC患者的疼痛治疗，而在我国做的很差，将来在临床中需改进疼痛的评估方法，重视DoC患者的疼痛治疗。

由于很多治疗缺乏高质量证据支持，除了金刚烷胺治疗外，指南并没有推荐给长期DoC患者更多具体的治疗方法。至于有创的治疗，特别是国内外对神经调理治疗的一些尝试，由于在神经机制、介入时机、作用靶点和预后评估中存在诸多的争议，而指南是一个指导普遍临床问题的文件，有创治疗需要在个体化评估的基础上做相应的探索，进而将来形成经验。

5 儿童长期DoC评估和护理方法

在缺乏儿童长期DoC诊断特殊证据的情况下，可以合理地应用成人诊断推荐，这样有助于帮助治疗一些复杂的疾病和提高诊断水平，在诊断评估前增加觉醒度，使用有效和可靠的标准化行为评估对儿童进行系列检查(B级)。

儿童DoC的自然病史尚未明确，因为儿童创伤后无自主神经功能障碍，所以创伤性脑损伤可能存在更好的康复机会。没有其他证据证实相关的评估方法可以提高儿童的准确预后(B级)。

到目前为止还没有治疗研究纳入儿童这一人群。唯一的治疗干预显示，成人(16～65岁)应用金刚烷胺治疗TBI的病例对照研究表明，9%的儿童应用这种治疗有不良反应，但对方法学的关注限制了这项研究的治疗结论，因此长期DoC儿童没有现成的治疗方法(B级)。

指南推荐级别说明：A级表示强烈推荐，用助动词“必须”表示，这一推荐很少使用；B级用助动词“应当”表示，因为要求不太严格，但理由比较充分并且风险-效益比较有利，这一推荐更为常见；C级用助动词“可能”表示，此推荐代表了美国神经病学学会认为在临床实践范围内有帮助的最低推荐级别，但却能适应最高程度的临床实践变化。