易误诊为克罗恩病的少见感染性肠炎

国明月， 唐 颢， 陈轩馥， 杨 红

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院消化内科，北京 100730

克罗恩病(Crohn’s disease，CD)是炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)的一种，近年来CD的患病率在全球范围内呈上升趋势，亚洲等地区升高尤为明显[1]，我国CD患病率从1950-2002年的1.38/10万人增长至2003-2007年的2.29万/10万人[2]。然而其诊断和鉴别诊断仍是难点，其中感染性肠炎常为误诊疾病之一，特别是由于我国病原体种类繁多，CD和一些表现出相似临床特点的感染性肠炎之间鉴别诊断尤为困难。结核分支杆菌引起的肠结核最常误诊为CD，除肠结核外，其他少见可引起慢性肠道感染的病原体的临床表现也可与CD相似，临床工作中易忽视并难以鉴别。此外，肠道感染反复并继发血管炎时，鉴别诊断难度增加。有研究[3]表明，反复肠道感染也可诱发IBD。因此早期识别感染性肠炎并予以恰当的治疗非常重要。本文将几种少见感染性肠炎与CD比较，旨在发现模拟CD的感染性肠炎与CD的异同之处，以期为临床鉴别诊断提供思路，同时对感染继发血管炎及感染性肠炎与IBD相互关系作简要阐述。

1 感染性肠炎与CD异同点比较

CD可累及全消化道，以小肠及结肠受累为主，临床表现以非特异性腹痛、腹泻、体质量减轻多见，可伴有强直性脊柱炎、关节炎、结节性红斑等肠外表现及肛瘘或肛周脓肿等肛周病变。典型的内镜表现多为节段性、非连续病变，可见纵行溃疡、卵石征、肠腔狭窄等。典型的病理表现为透壁性炎、裂隙状溃疡、非干酪性肉芽肿等[4]。当病原体引起的感染性肠炎与CD有相似的表现时，难以鉴别诊断。易于引起感染性肠炎的病原体包括细菌、病毒、真菌、寄生虫，其中以细菌及病毒感染最常见，真菌及寄生虫感染少见，下文将对易于模拟CD的感染性肠炎作逐一分析和文献复习。

1.1 细菌

1.1.1 弯曲杆菌：弯曲杆菌为革兰氏阴性菌，其中空肠弯曲杆菌与结肠弯曲杆菌感染最为常见，约占99%，任何年龄均可感染，4岁以下及15～39岁人群易感染，其感染起病前常有不洁饮食史，感染后病程大多自限，少部分患者可出现复发及病情迁延。弯曲杆菌感染常见的临床表现为腹泻、腹痛，腹泻多呈水样泻，也可表现为血便，CD也可有类似表现。在肠外表现方面，弯曲杆菌产生的外毒素可激发宿主产生白介素-8(IL-8)等细胞因子，介导局部炎症反应，该机制可能与反应性关节炎的发生相关。此外，弯曲杆菌的脂多糖或脂寡糖的核心寡糖外核末端区域与人神经节苷脂GM1结构相同，因此可通过分子模拟机制导致吉兰-巴雷综合征[5]。CD患者可有关节炎表现，但尚无吉兰-巴雷综合征报道。弯曲杆菌感染与CD均可累及小肠及结肠，且内镜下可有节段性黏膜质脆、水肿、出血等非特异性炎症表现，仅从内镜表现较难区分。弯曲杆菌感染病理多表现为急性自限性肠炎，如固有层中性粒细胞浸润、隐窝炎及隐窝脓肿，隐窝结构常完好，较少出现肉芽肿。但当病情迁延时，镜下可有散在隐窝结构破坏及肉芽肿等表现，较难与CD鉴别，但典型CD肉芽肿直径小，通常为上皮样细胞密集排列，境界清楚，无相互融合[6]。弯曲杆菌的诊断有赖于粪便、肠黏膜组织等培养阳性。

1.1.2 耶尔森菌：耶尔森菌为革兰氏阴性杆菌，主要为食源性传播，其中小肠结肠炎耶尔森菌与假结核耶尔森菌常引起消化道症状。潜伏期通常为4～6 d，病程多为12～22 d，病程多呈自限性，也可进展为慢性感染[7]。感染的机制为黏附于肠上皮细胞，侵入肠壁，定植于肠壁或肠系膜淋巴结内的淋巴组织，逃避宿主细胞介导的免疫反应。耶尔森菌感染除可引起腹痛、腹泻等表现外，可伴有反应性关节炎及结节性红斑，目前认为可能与耶尔森菌抗原与宿主抗原发生交叉免疫反应相关，但尚未明确何种抗原[8]。由于该病与CD的肠外表现类似，因此不易与CD鉴别。但耶尔森菌感染的患者病程中常伴有发热，而CD患者少见，此外耶尔森菌感染也可引起少见如心肌炎、脑膜炎等临床表现。感染部位方面，耶尔森菌感染可累及小肠和结肠，其中以末端回肠及升结肠多见，这一点与CD类似。内镜表现方面，耶尔森菌感染性肠炎患者可有与CD类似的肠黏膜充血、水肿及阿弗他溃疡，组织病理也可见隐窝炎、透壁性炎及肉芽肿形成[9]。与CD不同的是耶尔森菌感染形成的肉芽肿多为坏死性肉芽肿[6]，且缺乏隐窝结构紊乱、黏膜肌层增厚等病理表现。耶尔森菌感染诊断金标准为粪便、肠系膜淋巴结、血液等培养阳性[7]。

1.2 病毒

1.2.1 巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)：CMV为DNA病毒，在人群中普遍易感，感染率与年龄呈正比，与地理、种族及经济状况相关，我国感染率为80%～100%。虽然感染率较高，但绝大多数初次感染后病毒处于潜伏状态，患者无明显临床表现。当患者的免疫系统紊乱时，病毒再次激活并引起相应临床表现。CMV感染性肠炎可表现为与CD类似的腹痛、腹泻、便血、体质量减轻等，严重者也可出现肠壁坏死及肠道穿孔。与CD不同的是，CMV感染可出现少见如脑膜炎、溶血性贫血等临床表现。CMV感染影像学可表现为“靶征”或“双晕征”等，内镜下可见糜烂、水肿、溃疡等，与CD较难鉴别[10]。CMV的组织病理也可有隐窝炎、隐窝脓肿及基底淋巴浆细胞浸润，但与CD不同的是，其病理表现可见内皮细胞、间质细胞及巨噬细胞内的病毒包涵体。有文献报道CMV感染免疫组化的敏感性为95.7%，因此CMV肠道组织免疫组化染色也有助于二者鉴别[11]。

1.2.2 EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)：EBV为疱疹病毒，全球有超过95%的人曾感染EBV。EBV感染机体后可有较长潜伏期，免疫功能正常的人群通常无明显的临床表现，而慢性活动性EBV感染累及消化道更为少见，因此易被忽视。肠道EBV感染的患者可表现为腹痛、腹泻、体质量下降、食欲减退等非特异性表现；病变部位以小肠及结肠同时受累多见，少数患者仅累及小肠或仅累及结肠；内镜表现可有黏膜水肿、出血、溃疡等，组织病理可呈现透壁炎症伴淋巴细胞浸润、裂隙样溃疡[12]，与CD类似。与CD不同的是，EBV感染出现高热(39 ℃以上)、肝脾肿大及淋巴结肿大等比例较多。EBV感染所致的溃疡多为浅、小且不规则溃疡，少见纵行及“铺路石样”溃疡。病理表现方面少见肉芽肿及黏膜肌层增厚等。EBV肠道免疫组化阳性支持EBV感染，血清EBV-DNA检测也有助于两者甄别[13]。

1.3 真菌

1.3.1 组织胞浆菌：组织胞浆菌感染主要流行于美洲大陆、东南亚、非洲等，中国南方地区较北方地区多见。急性组织胞浆菌感染常表现为无症状、自限性的急性肺部感染，在免疫功能低下的患者中可表现为全身播散性感染。组织胞浆菌通过淋巴和血液途径进入网状内皮系统，可累及肝脏、脾脏、肠道、淋巴结等组织器官。肠道受累时病变部位多为回肠和结肠，除可出现与CD类似的腹痛、腹泻、体质量减轻等临床表现外，也可出现全血细胞减少、肝脾肿大、呼吸系统症状等表现。内镜下可见多发溃疡、肠道狭窄、肠壁增厚等与CD类似表现。组织病理可见黏膜及黏膜下淋巴细胞浸润，少数可见肉芽肿，但多为坏死性肉芽肿，而CD中肉芽肿常表现为上皮样肉芽肿伴急慢性炎症反应。此病原体感染的诊断有赖于粪便培养或组织活检等分离培养出组织胞浆菌[14]。

1.3.2 隐球菌：隐球菌为条件致病菌，单独累及胃肠道少见，感染者常伴中枢神经系统或呼吸系统感染表现。隐球菌感染累及消化系统时可有腹痛、腹泻、便血、黑便等表现，严重时可有肠穿孔。内镜下可有肠壁水肿、增厚等非特异性表现。组织病理可见急慢性炎症反应、裂隙样溃疡、上皮样肉芽肿等特征，以上特点均不易与CD鉴别。而组织病理活检见肉芽肿内及附近隐球菌可作为与CD鉴别的依据[15]。

1.4 寄生虫阿米巴病是由溶组织内阿米巴感染导致的疾病，以阿米巴肠病及阿米巴肝脓肿最常见。全球范围均可发病，多见于发展中国家，其中以热带、亚热带地区为高发区。溶组织内阿米巴可分包囊和滋养体两个不同时期，包囊期具有感染性，滋养体期具有侵袭性，几乎可破坏人体所有组织。其感染肠道的机制为，阿米巴滋养体通过半乳糖和N-乙酰-D半乳糖胺(Gal/GalNAc)特异性凝集素黏附于肠道上皮，启动宿主细胞凋亡并被吞噬，从而使组织溶解坏死[16]。阿米巴肠病好发部位以盲肠、结肠为主，临床表现轻重悬殊，潜伏期长短不一，可为数日至数周，大多持续3周以上。80%以上的阿米巴肠病患者为无症状携带者，典型阿米巴肠病表现为阿米巴痢疾或结肠炎，可有腹痛、腹泻等非特异表现。病变较深累及血管时可出现出血，若病变穿透浆膜层时可出现肠穿孔。此外还可有少见如肛周皮肤阿米巴病及直肠阴道瘘等并发症[17]。内镜下可见水肿、糜烂、点状溃疡等，溃疡表现可呈“跳跃性”，易与CD混淆。阿米巴肠病的组织病理在急性期和慢性期的主要特征不同：急性期典型溃疡表现为口小底大的“烧瓶样”溃疡，溃疡常延伸至黏膜下层，伴溶解的细胞碎片、黏液及滋养体等坏死性渗出物；慢性期表现为肠黏膜上皮增生、肠壁纤维化、隐窝结构紊乱表现，难与CD鉴别[16]。确诊阿米巴感染有赖于粪便培养或组织病理找到阿米巴滋养体。

2 感染继发血管炎发生机制及与CD异同点比较

除了一些少见的感染性肠炎自身的表现可模拟CD外，感染所继发的血管炎更增加鉴别诊断难度。因此，对于考虑感染性肠炎的患者常规抗感染治疗效果不佳时，除明确是否存在误诊外，还需警惕少见感染继发血管炎的可能。据文献[18]报道，较易引起血管炎的病原体包括CMV、细小病毒B19、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、结核分支杆菌、金黄色葡萄球菌、带状疱疹病毒、梅毒螺旋体、立克次体等，其中以CMV感染继发血管炎最常累及消化道。

2.1 感染继发血管炎可能的机制目前认为感染继发血管炎可能的机制包括：(1)病原菌直接侵袭血管内皮细胞。典型的例子如立克次体等，病原菌通过感染小动脉或静脉内皮细胞，使外周血单核细胞跨内皮迁移增多，内皮细胞分泌的炎症细胞因子及趋化因子增多，进一步引起免疫反应。(2)针对微生物抗原的免疫复合物在血管内沉积导致血管损伤，如HCV感染。(3)抗原暴露导致超敏反应。淋巴细胞释放细胞因子造成组织损伤进一步激活巨噬细胞及淋巴细胞，从而致血管壁增厚和管腔堵塞。(4)免疫调节异常。病原体某些抗原表位与宿主蛋白结构相近或相同，导致病原体刺激机体产生免疫应答，直接作用于结构相似的自身组分，从而导致免疫调节异常[18]。

2.2 感染继发血管炎与CD的异同感染继发血管炎可有腹痛、腹泻、便血等临床表现，全消化道均可受累。除消化道表现外，亦可有多系统受累表现，如肺部受累可有呼吸困难、咯血、咳嗽等，肾脏受累可有镜下血尿、蛋白尿、水肿等。大多数血管炎无特异性实验室检查，当感染继发抗中性粒细胞胞质抗体(antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)相关血管炎时，实验室检查多提示ANCA阳性。感染继发血管炎累及肠道时，影像学表现可有肠系膜血管强化，肠壁增厚、水肿，而CD的影学表现以“靶征”、“双晕征”更多见，且肠壁增厚更明显。肠道感染继发血管炎的内镜下多表现为糜烂、出血、浅溃疡，有时可有深凿样、跳跃性溃疡。典型病理可见血管炎，但由于内镜下活检深度有限，内镜下病理活检血管炎阳性率较低[19]。感染继发血管炎的病理表现除血管炎表现外，还可存在急慢性炎及相应病原学阳性等。

3 感染性肠炎与IBD

反复肠道感染可能诱发IBD，增加IBD的发病率[3]。因此当感染性肠炎患者临床症状反复、多次抗感染治疗效果不佳时，除考虑感染继发血管炎外，还需考虑是否存在感染诱发IBD的可能。目前研究表明，弯曲杆菌、沙门菌、黏附性大肠杆菌等感染与IBD发病率相关[20]。一项回顾性研究[3]显示，感染性肠炎在任何年龄、季节均对IBD的发生有预测价值，即使在感染性肠炎发生后10年，预测价值仍然存在。其可能的机制包括：(1)反复肠道感染破坏肠道菌群的保护作用。以沙门菌感染为例：沙门菌感染激活TLR4通路，引起肠道碱性磷酸酶(IAP)释放减少，从而减少内毒素(LPS)降解，进而引起肠道慢性炎症反应。(2)肠道感染直接破坏肠道黏膜完整性。以黏附性大肠杆菌感染(AIEC)为例：AIEC菌株可在肠黏膜表面形成生物膜，细菌黏附于上皮细胞表面特殊受体，进一步侵入上皮细胞，进而细菌于细胞内复制，改变细胞间连接并增加上皮对大分子的通透性，细菌移位使微生物与黏膜下免疫细胞接触，诱导IBD中常见促炎因子及细胞因子释放[21]。

4 讨论

由于感染性肠炎与CD可能在临床表现、影像学、内镜及病理中的某一方面或多个方面存在相似特征，因此二者往往较难鉴别，尤其当急性感染反复发作并发展为慢性感染时，鉴别诊断难度更大。由于CD尚缺乏诊断金标准，所以当患者出现类似CD表现时，首先应积极明确是否存在感染，除常见病原菌引起的感染性肠炎外，还应警惕是否存在可能引起类似CD表现的少见病原菌感染引起的感染性肠炎。因此，临床工作中应注意仔细询问病史，包括饮食、疫区接触史、基础疾病等，关注患者的病程，重视病原学检查，增加病原学检查次数，以提高感染的检出率。内镜下尽可能多部位活检，关注组织病理的异同，提高诊断的准确率。当患者肠道感染明确，积极抗感染治疗效果不佳，同时合并有多系统受累表现的患者，还需警惕是否合并有感染继发血管炎的可能。此外，反复肠道感染也可能继发IBD等慢性肠道疾病，因此当反复肠道感染治疗效果不佳时，还应考虑是否继发IBD等慢性肠道疾病。有研究[22]提示，某些感染引起的基因突变可能增加CD的易感性，这对未来IBD发病机制的研究提供了新思路，也提示临床医师早期诊断感染并予以恰当治疗的重要性。