他汀类药物在炎症性肠病中的作用

杨 倩，齐明明，董卫国

武汉大学人民医院消化内科 消化系统疾病湖北省重点实验室，湖北 武汉 430060

炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)是一种慢性、反复发作、非特异性胃肠道炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)和克罗恩病(Crohn’s disease，CD)。近年来，肠道细菌、黏膜免疫系统和炎症介质在IBD发生中的作用已得到较好的阐述[1-2]；先天性和适应性免疫系统的异常免疫反应导致大量促炎细胞因子的产生和Th1、Th2和Th17细胞因子的失衡，这种失衡可能会导致对病原药物的不良反应并促进疾病的复发[3]。目前针对治疗IBD研发的各种新型生物制剂[4]在临床上使部分患者获益，但其有效性、安全性及耐受性也引起关注，故迫切需要一种以药物为基础的替代疗法来辅助治疗，能更好地促进黏膜愈合，增加药物特异性，达到更低的毒性，并且对慢性反复发作肠炎癌变能够产生化学预防作用[5]，降低非进展期腺瘤向结直肠癌的进展风险[6]。

他汀类药物作为3-羟甲基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶天然底物类似物，能通过抑制HMG-CoA还原酶活性来抑制甲羟戊酸合成，从而减少胆固醇的合成；可降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和极低密度脂蛋白(VLDL)的合成及上调高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平的作用。除了调脂作用外，他汀类药物还有减少氧化应激、改善内皮功能、抗炎等功能[7]，且这些机制可能与其降脂作用无关。目前他汀类药物的多效性已逐渐受到研究者们的关注[7]，研究发现，他汀类药物可能对新发IBD、CD和UC有保护作用，而且在老年患者(>60岁)中更强，尤其是在CD患者中[8]；在一项大型回顾性队列研究中发现，IBD患者(尤其是UC患者)使用他汀类药物可减少类固醇的使用，但仍需要进行前瞻性临床试验以确定他汀类药物辅助治疗IBD是否可以避免免疫抑制剂治疗[9]。本文将对他汀类药物在IBD中的作用作一概述，为研究他汀类药物在临床中的应用提供理论支持。

1 免疫调节作用

在UC和CD中，白细胞迁移是肠道疾病发生和进展的基本事件，其中趋化因子及其受体协调了组织特异性和细胞类型的白细胞选择性转运，趋化因子诱导颗粒胞吐、增加基质金属酶生成是IBD中趋化因子加剧慢性肠道炎症和黏膜破坏的重要机制[10]。

研究表明，单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)可通过与CC趋化因子受体2(CCR2)结合引发一系列与炎症、动脉粥样硬化和癌症相关的事件[11]。有学者发现，IBD肠道黏膜中存在CC趋化因子配体(CCL2)/MCP-1表达，而他汀类药物有MCP-1/CCR2轴拮抗作用，针对MCP-1/CCR2轴靶向选择性拮抗剂有望用于治疗炎症性疾病和癌症[11]。干扰素诱导蛋白10(CXCL10)可招募病原T细胞到炎症部位，拮抗CXCL10后可以防止小鼠肠道溃疡形成，从而促进隐窝细胞的存活，因此靶向CXCL10治疗也可能是治疗IBD的一种方法[12-13]。Lei等[14]研究发现，阿托伐他汀在体内外作用均能促进骨髓源性抑制细胞(MDSCs)的增殖从而减轻DSS诱导急性结肠炎和慢性结肠炎的T细胞迁移，从而对自身免疫性疾病产生有益的作用。因此，他汀类药物在IBD中具有免疫调节作用，而这种机制可能与调控单核细胞趋化和T淋巴细胞迁移、分化有关。

2 抗炎作用

在化学试剂诱导结肠炎模型中以三硝基苯磺酸(TNBS)、恶唑酮(OXA)和DSS诱导结肠炎模型中应用最为广泛，其中TNBS触发Th1表型的免疫反应，而OXA触发Th2表型的免疫反应，DSS诱导的结肠炎模型可触发Th1/Th2表型的免疫反应[15]。

Soliman等[16]研究发现，辛伐他汀呈剂量依赖性地提高了肠道的宏观和组织学评分，降低了白介素1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、含NLR家族Pyrint域蛋白3(NLRP3)等炎症介质水平；而近期一个关于瑞舒伐他汀和瑞舒伐他汀纳米载体抗炎特性的研究证实了他汀类药物潜在的抗炎活性[17]。辛伐他汀抑制TNF-α诱导的NF-κB转录活性并减轻DSS诱导的急性小鼠结肠炎，而Ikeda等[18]发现，辛伐他汀可减轻TNBS诱导结肠炎，但却不能减轻OXA引起的结肠炎，且在TNBS诱导的结肠炎中辛伐他汀抑制了Th1极化免疫反应。这说明基于所触发的免疫应答反应类型不同，他汀类药物对于治疗不同病因引起的IBD可能存在疗效差异。Oishi等[19]研究结果表明，DSS诱导肠炎中炎症标志物的表达具有时间和区域特异性，而他汀类药物可显著抑制这些炎症介质的表达发挥抗炎治疗作用。由此表明，他汀类药物在IBD中具有抗炎作用与抑制NF-κB信号通路及NLRP3炎症小体激活有关，且基于所激发免疫反应机制不同存在疗效差异。

3 抗纤维化作用

慢性或反复存在炎症是导致组织慢性损伤、发生肠纤维化必要的前提条件；然而产胶原的成纤维细胞和肌成纤维细胞活化，并迁移至肠道病变组织是黏膜发生纤维化进展的关键步骤。CD患者经强抗炎治疗后肠道慢性炎症愈合过程中因纤维化可能引起肠腔纤维性狭窄，在临床上治疗困难。近年来越来越多的学者认为，上皮间质转化(epithelial to mesenchymal transition，EMT)参与了组织异常修复及病理状态下器官纤维化形成过程，而TGF-β是已知的上皮细胞EMT重要诱导因子。

研究发现，EMT是肠纤维化中成纤维细胞的一个重要来源，在CD瘘管形成过程中存在EMT[20]。Abe等[21]建立了TNBS诱导的结肠炎再生/愈合过程模型，结果发现，辛伐他汀在TNBS诱导结肠炎愈合的较早期即可表现出抗纤维化活性，而这种作用与其抗炎作用不直接相关。因此，我们推测他汀类药物的抗纤维化作用可能与干预了EMT过程有关，但仍需要进一步研究来证实。

4 保护肠道黏膜屏障功能

肠道黏膜屏障的完整是维持肠道正常生理活动的重要基础，肠道屏障损伤是IBD发病的重要原因。Sasaki等[22]研究发现，除了减轻DSS诱导结肠炎外，普伐他汀还可以阻断内皮黏附分子MAdCAM-1在黏膜表达；DSS处理可促进黏膜内皮型一氧化氮合酶(eNOS) mRNA的降解，但这一作用可被普伐他汀阻断，研究结果表明，他汀类药物在治疗结肠炎中与其能够保持肠壁的完整性，其机制可能是通过增强eNOS的表达和活性来实现的，而这种作用不受胆固醇代谢的影响。

5 抗氧化作用

氧化应激是炎症发生及发展的重要途径。Naito等[23]在研究中发现,瑞舒伐他汀通过抑制与eNOS维持转录相关的黏膜炎症反应来阻止DSS诱导小鼠结肠炎的发生。辛伐他汀能降低DSS诱导结肠炎小鼠肠组织中丙二醛(MDA)、环氧化酶(COX2)的水平，提高了谷胱甘肽(GSH)和超氧化物歧化酶(SOD)水平从而发挥抗氧化作用。Shin等[24]发现，瑞舒伐他汀治疗后DSS诱导小鼠结肠炎宏观炎症得到改善，且能显著降低经TNF-α处理IEC-6细胞中活性氧(ROS)的产生。由此表明，他汀类药物可降低MDA、COX2、ROS水平及提高GSH、SOD水平发挥抗氧化作用应用于IBD的辅助治疗。

6 抗凋亡作用

还有研究者发现，瑞舒伐他汀还能明显降低DSS诱导结肠炎小鼠肠组织中cleaved caspase-3、caspase-7表达水平，并可降低TNF-α处理的IEC-6肠上皮细胞中凋亡相关因子水平[24]。从而表明他汀类药物可能通过抗凋亡在IBD中发挥治疗作用，但其具体机制仍需更多、更深入的研究探讨证实。

7 结论和未来方向

综上所述，他汀类药物在IBD中存在显著免疫调节、抗炎、抗纤维化、抗氧化、抗凋亡等作用，其主要机制是抑制甲羟戊酸途径中HMG-CoA合成[25]，鉴于目前多数研究仅揭示了他汀类药物对细胞/动物表型调控的影响，更进一步的机制少有研究。但除了胆固醇外，甲羟戊酸下游产物还有多萜醇、泛醌、类异戊二烯等，且均参与许多已知的细胞生理及病理调节过程。法尼酰焦磷酸盐(farnesyldiphosphate，FPP)和香叶酰香叶酰焦磷酸盐(Geranylgeranyl pyrophosphat，GGPP)是甲羟戊酸途径中两个关键的下游中间体，分别是许多蛋白翻译后修饰(如香叶酰香叶酰化、法尼基化)的重要底物，法尼基化的Ras小G蛋白与肿瘤增殖、凋亡等有关，RhoA与中性粒细胞的迁移有关并参与炎症发生。香叶基香叶基焦磷酸合酶1(GGPPS1)是催化FPP合成GGPP的关键酶，发挥重要作用。如目前有研究报道发现，靶向抑制GGPPS1可减轻LPS诱导的急性肺损伤[26]，在肝星状细胞中特异性敲低GGPPS可通过调控RhoA/Rock通路来减轻CCl4诱导的慢性肝纤维化[27]，调节非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)纤维化进程[28]等。因此我们认为,他汀类药物发挥生物多效性作用的是通过抑制其下游关键中间产物GGPP和FPP发挥作用，而GGPPS1在这个过程中可能扮演了比较重要的角色，这也将为未来针对甲羟戊酸途径进一步开展相关研究提供了切入点。

IBD的发病机制复杂，研究表明他汀类药物多效性作用可进一步为该病提供良好的辅助治疗效果，我们期待未来更多、更深入性研究来证实，也期望他汀类药物在临床能成为IBD的有效辅助治疗药物，从而提高IBD患者的生活质量。