胞嘧啶脱氨基酶APOBEC1研究进展

周冰涵 严小璇 蓝文贤 王春喜 曹春阳

摘要：为全面理解载脂蛋白B mRNA（ApoB mRNA）编辑酶催化多肽-1（APOBECl）的作用機制，介绍了APOBEC1和ApoB mRNA的蛋白及核酸序列，总结并绘制了APOBEC1与不同的辅助蛋白的结合模型，阐述了APOBEC1催化ApoB mRNA第6 666位的胞嘧啶（C6666）脱氨基化分子机制.列举了啮齿动物APOBEC1抑制多种逆转录病毒的研究报道，介绍了兔源APOBEC1结合人类免疫缺陷病毒1（HIV-1）的病毒粒子并编辑病毒基因组的机理.同时介绍了APOBEC1通过编辑胞嘧啶或与AU富集元件（ARE）结合来调控癌症等疾病相关的细胞因子表达.

关键词：载脂蛋白B mRNA（ApoB mRNA）;载脂蛋白B mRNA编辑酶催化多肽-1（APOBECl）;胞嘧啶脱氨基化

中图分类号：Q-71

文献标志码：A 文章编号：1000-5137（2020）02-0234-11

0引 言

载脂蛋白B mRNA（ApoB mRNA）编辑酶催化多肽（APOBEC家族）是一类胞嘧啶脱氨基酶，能催化单链RNA或单链DNA中的胞嘧啶脱氨基转化为尿嘧啶.APOBEC家族由活化诱导胞嘧啶脱氨基酶（ AID），ApoB mRNA编辑酶催化多肽一l（APOBECI），APOBEC2，APOBEC3亚家族（APOBEC3A，APOBEC3B， APOBEC3C， APOBEC3D， APOBEC3E， APOBEC3F， APOBEC3G， APOBEC3H），以及APOBEC4组成.其中APOBEC1与AID串联排列于第12号染色体，APOBEC2位于第6号染色体，APOBEC3亚家族以串联重复的方式排列于第22号染色体[1]，APOBEC4则位于第1号染色体[2]，如图l（a）所不.APOBEC家族成员脱氨基催化活性由1个或2个锌指结构域提供，位于锌指结构域的氨基酸序列在APOBEC家族中相当保守：His-X-Glu-X23-28-Pro-Cys-X2-4-Cys（其中X表示任何氨基酸）;AID，APOBEC1，APOBEC3A，APOBEC3C，APOBEC3H为单锌指催化结构域;APOBEC3B，APOBEC3D.APOBEC3F，APOBEC3G则含有2个锌指催化结构域，如图l（b）所示，而APOBEC2与APOBEC4暂无结构相关报道[2].APOBEC家族中研究最深入的是AID与APOBEC3亚家族，两者都有以DNA为底物的高效脱氨基催化活性，最广为人知的功能是在外源性病毒逆转录过程中对DNA进行编辑，使病毒DNA发生降解以抑制病毒逆转录过程，如人源APOBEC3G编辑人类免疫缺陷病毒1（HIV-1）DNA以抑制HIV-1在人体中的复制.

APOBEC1是一种RNA胞嘧啶脱氨基酶，可特异性编辑ApoB mRNA，编辑DNA不是其主要功能[1].其功能特征具体体现在如下几个方面：1）与AID/APOBEC3相似的是，啮齿动物，尤其兔源APOBEC1蛋白通过RNA/DNA胞嘧啶脱氨基化的机制，抑制某些逆转录病毒的复制;2）随着更多的APOBEC1编辑靶标的鉴定，发现APOBEC1在包括癌症等疾病发生方面具有一定作用;3）APOBEC1也是APOBEC家族中唯一需要与特定的辅助蛋白形成复合物才能进行ApoB mRNA编辑的蛋白j3-4j.

近年来关于APOBEC1的研究范围越来越广，不再局限于ApoB mRNA的脱氨基化研究.APOBEC1在体内有大量RNA靶标，催化脱氨基化也不是其参与生理过程的唯一机制.为全面了解APOBEC1功能，促进APOBEC1在相关领域的研究，本文作者总结了近年来APOBEC1在生物功能方面的研究进展，介绍了基于同源建模预测的APOBEC1编辑胞嘧啶脱氨基化的分子机制，APOBEC1与辅助蛋白如何形成复合物识别并编辑ApoB mRNA的机制，和APOBEC1在逆转录病毒以及疾病方面的研究成果.

1 APOBEC1研究进展

1.1 APOBEC1功能域及结构研究

APOBEC1最初在ApoB mRNA编辑事件中被发现.人源APOBEC1与兔源APOBEC1包含236个氨基酸（aa），大鼠APOBEC1与小鼠APOBEC1包含229aa，人源APOBEC1与大鼠APOBEC1具有69%的序列相似性[5]，构成锌指结构域的脱氨基活性位点H-X-E-X23-24-C-P-X2-4-C在APOBEC1同源蛋白中也十分保守[4];N端的碱性氨基酸R15，R16，R17，R33和K34被认为是核定位信号的一部分[6-7]，它们对编辑反应很重要[8].MEHTA等[9]发现，APOBEC1的N端区域可能参与辅助蛋白的结合.APOBEC1蛋白均在C端173～210 aa处具有一段保守的亮氨酸富集区域180～196 aa.L180，L182，I185和L189的单突变体，以及P190A/P191A双突变体均导致APOBEC1部分或几乎完全失去编辑活性L8i.同位素标记以及高效液相色谱分析显示：APOBEC1可能以同源二聚体的方式存在[10]，而APOBEC1的C端残基196～210 aa和221～229 aa对二聚体的形成有很重要的影响i8i，如图2所示.其次C端缺失的APOBEC1突变体（APOBEC1截短体1～172 aa和截短体1～196 aa）无法二聚并且无法编辑ApoB mRNA[8，ll]，IKFDA等[5]发现APOBEC1的二聚结构需要RNA分子的介导.APOBEC1还能对单链DNA的胞嘧啶进行脱氨基催化i12i，基于酵母脱氨酶晶体结构模拟的APOBEC1结构模型支持这一结论[13].IKEDA等[5]发现兔源APOBEC1的C端亮氨酸富集区以及2个二聚体结构域均参与了其包装到HIV-1病毒粒子中的过程，C端结构域同时也是APOBEC1对病毒cDNA和基因组RNA发挥脱氨基活性必不可少的部分.

1.2 APOBEC1催化胞嘧啶脱氨基化的可能机制

APOBEC1能够特异性催化ApoB mRNA第6666位的胞嘧啶C6666脱氨基化转变为尿嘧啶（U6666），即ApoB mRNA C-to-U编辑，该处密码子则由C6666AA（Q2153）突变为终止密码子U6666AA，经过编辑的ApoBmRNA翻译后得到ApoB蛋白的截短体ApoB48（相对分子质量为241 000），未经编辑的ApoB mRNA则翻译为全长的ApoBl00（相对分子质量为512 000）[14]，如图3（a）所示.ApoBl00在血液中运输内源性胆固醇和甘油三酸酯，而截短体ApoB48可代谢膳食脂类[15]，但ApoBl00结合胆固醇并在血液中运输时有可能增加动脉粥样硬化的风险[16]，所以APOBEC1对ApoB mRNA的脱氨基催化产物ApoB48可能降低动脉粥样硬化的风险.APOBEC1催化活性中心是一个锌指结构域，如图l（b）所示，脱氨基化活性位点为His-X-Glu-X23-24-Cys-Pro-X2-4一Cys[4]，主要识别底物是RNA，也有研究报道APOBEC1能对DNA胞嘧啶催化脱氨基化[12，17].HARRIS等…根据细菌以及酵母胞嘧啶脱氨酶的结构研究预测了APOBEC蛋白对单链DNA脱氨基催化的分子机制，如图3（b）所示，首先，活性位点的组氨酸（His）和半胱氨酸（Cys）与锌离子（Zn2+）配位，此时一个水分子靠近活性位点;随后水分子在Zn2+作用下与谷氨酸（ Glu）反应后生成一个氢氧根离子（OH-），激活了锌指结构域;激活后的Glu将胞嘧啶环的N3质子化，导致N3与C4双键不稳定，此时C4易于OH的进攻;OH进攻C4后其质子氢被Glu螯合，形成四面体的过渡态;最终，胞嘧啶的氨基侧基（-NH2）接受了被Glu螯合的质子氢，使碳氮键断裂，C4重新與氧原子（0）形成双键并从活性位点处释放尿嘧啶和氨（NH3），如图3（b）所不.APOBEC1催化DNA或RNA胞嘧啶脱氨基化可能也符合这一机制.

1.3 APOBEC1与辅助蛋白形成复合物对ApoB mRNAC6666脱氨基化

重组APOBEC1蛋白和细胞提取物的研究均证明仅凭单独的APOBEC1尽管能介导单胞嘧啶的脱氨基化反应，但不足以在体内或体外催化ApoB mRNA C-to-U编辑[18-19]，需要与辅助蛋白APOBEC1互补因子（AICF）或RNA结合模体蛋白-47 （RBM47）形成有效的RNA编辑复合物[20-22].在ApoB mRNA的C-to-U编辑中，能被编辑的最小序列长26个核苷酸（lf）[23]，这段序列从有袋动物到人类都高度保守[24-25].除被编辑位点C6666外，该序列还包含ApoB mRNA的位点特异性脱氨所需的其他3个顺式作用元件[26-28]，如图4所示，第一个元件是位于C6666下游的特异性结合序列（ mooring sequence，llnt），特异性结合序列不可编辑[23，26，29];第二个元件位于C6666和特异性结合序列之间的区域，称为间隔元件（spacerelement，2～8 nt），最佳长度为4 nt[28];第三个元件是富含AU的效率序列（efficiency sequence），位于C6666的上游，调节编辑反应的产量[30].

1998年，RICHARDSON等[18]提出被编辑的胞嘧啶核苷C6666周围的保守序列元件形成茎一环二级结构，其中C6666位于八环中.1999年，HERSBERGER等[33]提出另一种二级结构，其中特异性结合序列和5端的效率元件形成双链茎部，被编辑的胞苷位于单链区域而不是茎一环中.2005年，MARIS等[30]使用核磁光谱法解析了ApoB mRNA（31nt）的茎一环状结构，构建了APOBEC1互补因子（AICF）与ApoB mRNA的识别模型，如图5（a）所示，首先AICF识别并结合特异性识别序列，将茎部的双链结构解构象，破坏ApoB mRNA坚固的二级结构，使其展开并暴露出编辑位点C6666，随后APOBEC1得以靠近C6666并将其突变为U6666.2010年，GALLOWAY等[32]报道称AICF可能以二聚体的形式参与ApoB mRNA编辑.2011年ZANTO等[33]认为二聚体AICF在体外可能更容易稳定结合特异性识别的RNA序列，如图5（b）所示.根据FOSSAT等[4]构建的模型，如图5（c）所示，RBM47与APOBEC1及AICF均有相互作用，RBM47的N端RNA识别模体（RRM）结合了ApoB mRNA特异性识别序列，AICF与特异性识别序列的更下游结合，因为敲除AICF不会对整个脱氨基模型产生影响.

1.4 APOBEC1的抗逆转录病毒活性

APOBEC3蛋白亚家族是HIV-1限制因子.作为其同源蛋白，APOBEC1在体外也具有对单链DNA的脱氨基活性[12].但APOBEC1是否能调控病毒基因组从而影响病毒传播，是近年人们一直关注的研究方向.早期利用小鼠白血病病毒（MLV）或乙型肝炎病毒（HBV）的小鼠模型研究发现，APOBEC1还具有抗病毒活性，感染MLV的小鼠脾细胞或感染HBV的小鼠肝细胞均检测到受APOBEC1特异性编辑过的病毒基因组，表明APOBEC1通过编辑病毒基因抑制病毒[34-35].近年的报道则揭示了更多逆转录病毒因子一定程度上受APOBEC1调控.GEE等[36]第一次阐释了APOBEC1或有抵抗单纯疱疹病毒l（HSV-1）的作用，大鼠幼崽神经元在感染HSV-1期间能诱导APOBEC1表达，体外研究证明APOBEC1通过脱氨基作用直接抑制病毒DNA的复制，这些都暗示APOBEC1或许可以发展为大鼠在脑炎背景下新的HSV-1感染抑制剂.IKEDA等[37]在细胞实验中发现来自多种哺乳动物的APOBEC1蛋白可以降低长散布核苷酸序列1（LINE-1）和长末端重复序列（LTRs）反转录转座子的迁移率和感染潜力，认为APOBEC1或许通过结合LINE-1的特殊RNA序列、LINE-1的开放阅读区，或逆转录相关的宿主蛋白的方式阻碍LINE-1逆转录.

APOBEC1自身能夠靶向转录因子的AU序列，但在ApoB mRNA脱氨基过程中却需要辅助蛋白结合特异性识别序列，因为对C6666脱氨基化不仅需要固定ApoB mRNA，还要将底物坚固的茎环结构动态性增强，使C6666与APOBEC1催化活性中心相互靠近，才能最终发挥脱氨基活性.那么APOBEC1在调控其他转录因子，如结合COX-2 mRNA或编辑LAMP-2 mRNA时，是否需要辅助蛋白呢？研究这些mRNA是否具有与ApoB mRNA相似的坚固构象或许有助于解答这个问题.过去发现ApoB mRNA C-to-U编辑几乎都发生在细胞核中，而曾经假定的APOBEC1核定位信号（NLS）并不能引导APOBEC1定位于细胞核[71]，APOBEC1的细胞核定位可能依赖辅助蛋白的运输[20，22，72]，所以辅助蛋白不仅具备结合核酸底物的能力，而且在细胞核一细胞质运输方面也发挥着重要的作用.另外，使用26～102 nt的ApoB mRNA发现底物的增长将提高编辑效率[72]，在FOSSAT等[4]给出的模型中可以看到AICF与特异性结合序列的下游结合.目前的实验尚不能完全模拟出体内ApoB mRNA底物状态，要阐释体内ApoB mRNA C-to-U编辑的真实分子机制，需要解析出ApoB mRNA-APOBECl-RBM47-AICF复合物的真实结构，随着对APOBEC1研究的不断深入，发现APOBEC1的脱氨基催化活性在抗逆转录病毒中发挥着作用，最引人注目的是啮齿动物和兔源APOBEC1具有不受Vif影响的抗HIV-1活性，其中兔源APOBEC1能够高效地掺入病毒粒子并直接编辑病毒基因组，但脱氨基活性位点Glu63的突变并不能完全消除兔源APOBEC1的HIV-1抑制作用，说明兔源APOBEC1还以一种较弱的，不同于脱氨基催化的机制抵抗HIV-1，阐明这种机制有助于加深对APOBEC家族抗病毒功能的理解.

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（责任编辑：郁慧，顾浩然）

收稿日期：2019-12-20

基金项目：国家自然科学基金（21778065;91753119）

作者簡介：周冰涵（1995-），女，硕士研究生，主要从事结构生物学方面的研究.E-mail： bin曲am_Z@outlook.com

通信作者：曹春阳（1970-），男，研究员，主要从事结构生物学方面的研究.E-mail： ccao@mail.sioc.ac.cn

引用格式：周冰涵，严小璇，蓝文贤，等.胞嘧啶脱氨基酶APOBEC1研究进展[J].上海师范大学学报（自然科学版），2020，49（2）：234-244.