新型冠状病毒肺炎 （COVID-19）与高血压病

杨阿强，汪和贵

（皖南医学院弋矶山医院心血管内科，安徽 芜湖 241001）

随着我国首例新型冠状病毒肺炎 （COVID-19）患者发现，现已明确，2019新型冠状病毒（SARS-CoV-2） 是 COVID-19 的致病病毒［1］。 研究表明SARS-CoV-2与之前暴发的SARS-CoV和MERS-CoV同为β属冠状病毒，而且发现SARSCoV-2与SARS-CoV的基因序列具有较高同源性（约 79%）［2-4］。 SARS-CoV-2 同样经过血管紧张素转化酶2（ACE2）受体进入细胞诱发疾病［5］。随着对COVID-19的不断研究，越来越多证据发现COVID-19与高血压病存在一定的关联。

1 COVID-19对血压的影响机制

1.1 ACE2介导的影响机制 肾素-血管紧张素系统 （RASS）是机体重要的调节系统，对人体心血管系统有着重要意义。ACE2与ACE都是RASS系统重要组成部分，ACE2广泛存在于机体细胞 （尤其是肺部组织细胞）［6］，研究表明无论是SARSCoV-2还是SARS-CoV，ACE2对二者进入机体细胞诱发疾病都扮演着极其重要的角色［5，7］；ACE2还可调节RASS系统的稳定。经典RASS系统的反应机制，即血管紧张素原在肾素的作用下生成血管紧张素Ⅰ （AngⅠ），后者在机体细胞表面ACE的作用下转变成AngⅡ，AngⅡ作用于其受体，主要为AngⅡ1型受体 （AT1），产生收缩血管、升高血压的作用［8］。同时，AngⅡ也会被ACE2降解为七肽血管紧张素1-7（Ang 1-7），对激活的RASS进行负调节，发挥扩张血管、降低血压等作用［9］。由此可知，ACE2也将成为COVID-19与高血压病紧密联系的重要连接点。基于SARS-CoV-2的致病特点，COVID-19患者体内ACE2表达会明显降低，导致Ang（1-7）对于RASS系统的抑制作用减弱，从而打破ACE-AngⅡ轴与ACE2-Ang（1-7）轴之间的平衡，绝对或相对增加的AngⅡ通过作用其受体，从而引起血管异常收缩导致机体血压升高［10-11］。

1.2 炎性机制 研究发现COVID-19患者体内存在显著增高的炎性因子［12-14］。当SARS-CoV-2侵入人体后，机体非特异性免疫首先发挥自我调节保护，通过巨噬细胞、NK细胞等级联反应产生大量炎性因子和趋化因子，但是这种自我免疫调节往往表现出一种 “过度”状态，其中肿瘤坏死因子-α （TNF-α） 和白细胞介素 （IL）等在这种正向反馈中起着重要作用［15-16］。此外，特异性免疫也会促发细胞因子风暴的产生，其中，特异性免疫中产生的IL-10与其相关性已经得到证实［17］。在非特异性免疫的协助下，SARS-CoV-2不仅能够诱导特异性免疫系统中的Th1细胞释放IFN-γ等大量的炎性因子，同时，产生的细胞因子还能够促进NK细胞活化，进一步推动非特异性免疫的正反馈过程。于是，在以上两种免疫调节的基础上，机体内出现大量炎性因子，出现细胞因子风暴现象，此现象又会导致急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的产生［18］，严重的低氧血症通过促进炎细胞黏附因子表达等又会加剧炎性反应［19］，从而形成了细胞因子风暴-ARDS（缺氧）-细胞因子风暴的恶性循环。另外，COVID-19患者体内大量增加的AngⅡ同样会使炎性反应加重［20］。有临床研究分析COVID-19患者体内IL-6、TNF等炎性因子显著增高［13，21］，大量增加的炎性因子通过损伤血管内皮细胞、影响一氧化氮的生成和增加血液黏稠度等方面最终导致机体血压升高［22］。

1.3 心理因素 COVID-19流行下，人们往往会产生一系列负面心理。近期，国内一项研究发现，76例COVID-19患者中有高达50例存在明显的焦虑情绪［23］。COVID-19患者焦虑等负面心理是导致血压升高的重要因素［24］。其机制主要包括：（1）已知焦虑心理会引起体内炎性因子异常增加［25］， 进而通过炎性机制［22］（上文所述） 导致血压升高；（2）在焦虑等慢性应激作用下下丘脑-垂体-肾上腺轴 （HPA轴） 异常激活［26］，大量释放的糖皮质激素导致水钠潴留引起血压升高； （3）焦虑引发交感神经异常兴奋已经在相关研究中得到证实，大量释放的儿茶酚胺不仅能够直接引起血管收缩升高血压，可以进一步触发RASS系统激活引起血压升高［27］。

除此之外，COVID-19的治疗过程亦能够引起血压增高。如今，针对激素治疗COVID-19仍然存在较大异议。虽然激素可以对疾病起到一定疗效，但其同样会产生免疫低下、高血压等副作用而被反对应用［13，28］，其应用尚缺乏有说服力的基础研究和临床证据。上述可知COVID-19从多个方面对血压产生影响。

2 治疗进展

2.1 COVID-19的治疗 虽然疫苗等特效药物尚在研发中，但我们在COVID-19的治疗中依然取得了重大成就。通过对疾病有关机制的不断研究，COVID-19的治疗方案已初步达成共识，主要包括一般治疗、重型 （危重型）病例的治疗、中医治疗等，详细可见 《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》［29］，这里我们不作详述。

2.2 高血压病的治疗 COVID-19伴高血压病总体治疗原则没有太大变化，由于ACE2在COVID-19中的特殊作用，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体阻滞剂 （ARB）类药物［30］的应用在高血压的治疗中最具争议且成为当下研究热点。对不同高血压患者在使用此类药物时，其主流观点大致如下。

2.2.1 COVID-19阴性高血压患者 对于未感染该病毒且无接触史的高血压患者继续按照高血压防治指南［30］服药，已服用ACEI／ARB类药物的患者可继续服用此类药物［31-32］；对于未感染但有接触史的高血压患者在ACEI／ARB类药物应用时应当慎重［31］，因为ACEI／ARB类药物使用反射性引起机体ACE2增加［33］，而SARS-CoV-2正是通过ACE2进入细胞内，从该层面上讲，ACEI／ARB类药物带来ACE2的增加可能加速病毒进入细胞而加重病情［34］。

2.2.2 COVID-19阳性高血压患者 当下，分歧最为严重的是关于已确诊COVID-19的高血压患者能否使用 ACEI／ARB类药物。支持观点：因SARS-CoV-2感染而下调的ACE2触发炎性风暴并损伤肺部组织，ACEI／ARB类药物引起ACE2增加和AngⅡ的减少对炎性风暴有一定抑制作用，利于减轻炎性反应对机体的损伤［10-11，20，33］， 而且 ACEI／ARB类药物在COVID-19患者的使用中尚未发现明显副作用及损害。从减轻损害出发，支持者提倡ACEI／ARB类药物在COVID-19阳性高血压患者中仍可继续使用。反对观点：ACEI／ARB类药物可能会加速病毒入侵加重疾病［33-34］，并且完全可以使用替代药物降低此风险。刘力生等［35］明确建议COVID-19患者停用ACEI／ARB类药物。由于ACE2介导的机制仍未完全阐明，目前很多研究仍停留在动物实验阶段，缺乏足够的临床证据等，确诊COVID-19高血压患者能否使用ACEI／ARB类药物有待进一步研究。

3 小结

目前，COVID-19已蔓延全球，在没有特异性疫苗的背景下，COVID-19对高血压复杂的影响机制给临床医生尤其是心内科医生带来了巨大的压力与挑战。虽然我们对ACE2、炎性机制、心理因素等相关机制有了一定的了解与认识，但COVID-19对血压的影响机制仍不十分明确，需要进一步的研究与探索。针对ACEI／ARB类药物的使用争议，还需大量临床研究来证实。对于确诊COVID-19的高血压患者，在ACE2、炎性因子、心理因素等相关机制中探索新的干预靶点仍将值得关注。