浅谈无法手术切除肝门胆管恶性狭窄的内镜治疗策略

夏明星，胡 冰

（海军军医大学附属东方肝胆外科医院消化内科 内镜科，上海 200438）

肝门胆管恶性狭窄可由多种恶性肿瘤引起，包括肝门胆管癌、胆囊癌、肝细胞肝癌、肝内胆管细胞癌及其他转移性肿瘤等。疾病早期往往无症状，所以难以早期诊断。一经确诊，大多数病人失去了根治的机会，预后很差[1-2]。手术切除是肝门胆管恶性狭窄病人唯一的根治疗法，然而临床上只有少数病人能获得根治性切除的机会。传统放疗和化疗对于其提高生存期的疗效十分有限。内镜治疗目前逐渐成为无法手术切除病人的主要姑息治疗手段[3]。我国是全球肝门胆管恶性狭窄疾病发生率和病死率较高的国家[4]，且有逐年上升的趋势，严重危害生命健康。目前肝门胆管恶性狭窄的临床诊治存在早期难以诊断、治疗困难等困境，致使近年来临床预后无明显改善。本文着眼于无法手术切除的肝门胆管恶性狭窄疾病的内镜治疗，探讨内镜毁损治疗和内镜支架引流模式。

无法手术切除的肝门胆管恶性狭窄的内镜毁损治疗

传统的化疗和放疗对于无法手术切除的肝门胆管恶性狭窄未能获得满意的生存效益[5-6]。其内镜毁损治疗包括光动力治疗 （photodynamic therapy,PDT）和射频消融（radiofrequency ablation,RFA）治疗。研究显示其在肿瘤的生存获益方面有一定的前景[7-9]。

PDT的原理是：注射入病人体内的光敏剂被吸收后，选择性聚集于恶性肿瘤部位。经一定波长的激光照射后，激发光敏反应，产生自由基和单态氧，引起组织凋亡或坏死，使肿瘤的滋养血管闭塞，并激发机体免疫功能[7]。2003年，Ortner等[7]报道了第一项针对肝门胆管癌PDT的RCT研究，Photofrin作为光敏剂。共纳入70例无法手术切除肝门胆管癌病人。其中39例被随机分为支架+光动力组以及单纯支架组，31例进行光动力+支架的非随机研究。结果显示支架+光动力组中位生存时间显著长于单纯支架组（493 d比98 d），支架+光动力组耐受性良好，只有少数非致命性并发症发生，其中皮肤光毒性的发生率为10%。2005年，Zoepf等[8]报道第2项Photosan作为光敏剂的RCT研究，同样针对无法手术切除的32例肝门部胆管癌病人。结果显示光动力组中位时间也显著延长（21个月比7个月）。光动力组有4例出现感染相关并发症，而对照组只有1例。大多数通过抗生素可控制感染；未观察到皮肤光毒性。2006年，Witzigmann等[10]报道包含184例病人的大样本回顾性研究，分为手术治疗组、单纯支架治疗组、光动力+支架治疗组，对预后进行比较。结果显示，R0切除病人预后最佳，5年生存率达到27%；光动力+支架治疗与单纯支架治疗比较，明显延长生存期（360 d比192 d，P＜0.01）；光动力+支架治疗与非根治手术切除（R1/R2）生存期相似（360 d 比 366 d,P＞0.05）。

内镜逆行胰胆管造影 （endoscopic retrograde cholangiopancreatography,ERCP）引导下的RFA是近10年来报道的新治疗方法。其原理是将一根射频消融导管通过内镜导入胆管中。通过高频电流使组织中带电粒子高速运动形成高温场，导致肿瘤组织脱水、凝固、坏死。研究表明，ERCP引导RFA可改善肝外胆管癌病人的总体生存时间，安全性令人满意[9，11-12]。 Sharaiha等[11]对 66例胆管恶性狭窄病人，包括37例胆管癌病人，进行RFA与金属支架置入的回顾性对比研究。结果显示RFA是独立的生存预测因素；两组并发症均较轻微，发生率差异无统计学意义。将其临床发现与美国国家癌症协作注册（SEER）数据库的结果进行比较。发现内镜RFA治疗改善胆管癌病人中位生存时间（17.7个月比6.2个月，P＜0.000 1）[12]。 2018 年，Yang 等[9]报道目前唯一的不能切除的肝外胆管癌病人的随机对照研究 （65例）。结果显示RFA+支架植入组的平均生存时间明显优于单纯支架组[（13.2±0.6）个月比（8.3±0.5）个月]。 多变量分析显示，RFA 的使用是影响生存的主要保护因素，两组并发症发生率相似。但这些研究大多样本量小，具有很多异质性。仍有若干RFA的问题未解。如内镜引导RFA是否对所有类型胆管恶性狭窄均有延长生存时间的作用？RFA需几个疗程？RFA后需放置什么类型的支架？因此，笔者近期开展了一项目前世界上最大样本量的回顾性研究，尝试回答这些问题。总共纳入2012年1月至2019年6月接受ERCP的968例无法手术切除的胆管恶性狭窄病人。其中174例接受RFA+支架置入术，794例单纯支架置入术。结果显示，肝门胆管癌组、远端胆管癌组和壶腹癌组的生存时间均有改善（P＜0.01），而胆囊癌、肝细胞肝癌、肝内胆管细胞癌、胰腺癌和其他转移癌等5个亚组生存时间无明显改善（P＞0.05）。经RFA治疗的肝外胆管癌和壶腹癌病人的支架类型（金属或塑料）和RFA治疗次数（1 次、2 次、3 次、≥3 次）对生存时间无明显影响（P＞0.05）。目前此项研究结果正在国际期刊投稿过程中。

无法手术切除的肝门胆管恶性狭窄的内镜支架引流

由于复杂的胆道梗阻、不完全引流和术后胆管炎的高风险，内镜支架置入术在该病人群体中极具挑战性。与经皮经肝胆管穿刺引流术相比，更符合生理，无体液丢失，病人生活更方便。内镜支架引流已成为无法手术切除的肝门胆管恶性梗阻病人姑息性减黄的主要方法之一。然而目前对于最佳内镜引流方式，包括支架类型（塑料或金属）和引流范围（单侧或双侧）仍存在争议。

2012年，Sangchan等[13]关于肝门胆管癌的RCT研究显示，金属支架54例，塑料支架54例，金属支架组比塑料支架组的通畅期较长，中位生存时间也较长。2013年，Mukai等[14]关于肝门胆管癌的RCT研究显示，各有30例分别使用金属支架和塑料支架进行引流，金属支架组通畅期较长、干预次数较少、性价比较高。因此，金属支架在总体上优于塑料支架。

2001年，de Palma等[15]使用塑料支架治疗肝门胆管恶性狭窄的RCT研究显示，与单侧支架相比，双侧支架的技术成功率和临床成功率并无优势，早期不良事件发生率较高。因此，认为无法手术切除的肝门胆管恶性狭窄病人常规置入多个塑料支架不合理。2013年，Mukai等[14]发表第2项使用塑料支架和金属支架的RCT研究，显示单侧与双侧支架置入的支架通畅性差异无统计学意义，但约50%单侧引流病人需进一步双侧引流来治疗黄疸或胆管炎。2017年，第3项Lee等[16]的RCT研究主要使用金属支架。双侧支架术后临床成功率和支架通畅率较高，但生存率未提高。这3项RCT研究得出相互矛盾的结果，可能是由于支架类型、使用技术、入组病人的不均一性以及相对较小的样本量。所以，目前对于无法手术切除肝门胆管恶性狭窄的病人，单侧引流还是双侧引流仍存在争议。

因此，为深入研究无法手术切除肝门胆管恶性狭窄病人的最佳内镜引流模式，笔者所在单位牵头完成一项大型、多中心、回顾性队列研究[17]。纳入肝门胆管癌、肝细胞肝癌、肝内胆管细胞癌、胆囊癌和肝脏转移性肿瘤5种肿瘤，比较单侧金属支架置入（unilateral metal stent,UMS）、双侧金属支架置入（bilateral metal stent,BMS）、单侧塑料支架置入（unilateral plastic stent,UPS）与双侧塑料支架置入（bilateral plastic stent,BPS）4种内镜支架置入方法。笔者回顾4个三级中心1 239例接受晚期肝门胆管恶性狭窄病人内镜支架置入术。将633例符合条件的病人分为BMS组、UMS组、BPS组和UPS组。为使4组基线资料更均衡，笔者进行倾向性评分匹配。BMS组、UMS组、BPS组和UPS组的临床成功率分别为98.9%、83.5%、71.4%和 65.4%（P＜0.001）。无症状支架通畅中位时间分别为 9.6、6.8、4.6 和 4.2 个月（P＜0.001）。 病人的中位生存期分别为 7.1（95%CI：6.0～8.2）、4.4（95%CI：3.8～4.9）、4.1（95%CI：2.9～5.2）和 2.7（95%CI：1.8～3.7）个月（P=0.001）。金属支架组在所有结果参数上均优于塑料支架组 （P≤0.001）；在临床成功率（P=0.024）、支架通畅期（P=0.018）和生存时间（P=0.040）方面，双侧支架优于单侧支架。本研究表明，在技术上可行的情况下，BMS置入术是治疗不能手术的肝门胆管恶性狭窄病人的首选方法。此项研究结果于2020年初正式在线发表在国际权威期刊上。

同时，由于胆管炎是肝门胆管恶性狭窄病人ERCP术后最常见的严重不良事件，应高度重视。笔者在国际上首次系统性地研究了肝门胆管恶性狭窄病人ERCP术后急性胆管炎的风险[18]。本研究纳入502例无法手术切除的高位肝门部胆管恶性狭窄病人（BismuthⅡ～Ⅳ型），其过去16年间在两个内镜中心接受内镜支架治疗。ERCP术后胆管炎及其严重程度根据东京指南[19]进行分级。结果显示，108例（21.5%）发生ERCP术后胆管炎，其中轻度胆管炎 51例（10.1%），中度胆管炎42例（8.4%），重度胆管炎15例（3.0%）。多变量分析显示，金属支架置入与塑料支架相比，相对危险度0.328,95%CI：0.200～0.535，P＜0.001，Bismuth Ⅳ型与Ⅲ/Ⅱ型相比，相对危险度2.499,95%CI：1.150～5.430。两者是急性ERCP术后胆管炎和急性中、重度胆管炎的独立预测因素。与未发生胆管炎的病人相比，发生ERCP术后胆管炎的病人临床成功率较低（86.3%比 41.7%，P＜0.001），早期死亡率较高（6.5%比0.5%，P＜0.001），支架通畅期较短 （4.9个月比6.4个月，P＜0.001），总生存时间较短（2.6 个月比 5.2 个月，P＜0.001）。因此笔者认为，高位肝门胆管恶性狭窄的病人经内镜支架置入后，约21.5%可能发生急性胆管炎，应高度重视。BismuthⅣ型病人ERCP术后胆管炎风险很高，但可通过使用金属支架来降低风险。

展 望

在内镜肿瘤毁损方面，目前有些问题尚未明确。如PDT对哪些类型胆管恶性肿瘤有效？PDT或RFA的最佳方案（包括能量、疗程等）是什么？PDT和RFA的疗效孰优孰劣？PDT联合RFA能否进一步改善病人的生存时间？

在内镜支架引流方面，也有尚未解决的问题：金属支架堵塞后的最佳干预方式是什么？是否有药物可降低金属支架的堵塞率？新型全覆膜金属支架能否应用于肝门胆管来克服非覆膜支架不能取出的缺点？因此，需更多的大样本、前瞻性、RCT临床研究来提供更强的循证医学证据。

总之，无法手术切除的肝门胆管恶性狭窄病人预后很差，目前的治疗手段还非常有限。未来选择性采用内镜肿瘤毁损方法（如PDT或RFA），使肿瘤体积缩小，然后再放置合适的支架来保持胆管通畅，同时联合系统性抗肿瘤治疗，在改善肝门胆管肿瘤的临床预后上将发挥越来越大的作用。