胰胆管合流：人类又一个进化缺陷？

田伏洲

（西部战区总医院全军普通外科中心，四川 成都 610083）

人类与其他动物一样，在亿万年的进化过程中，不断改进自身的解剖结构及其功能，以便更好地适应自然环境，求得生存和繁衍。但是，自然进化具有较大的偶然性，不可能预先“设计”，甚至出现顾此失彼的遗憾。医学界发现人类在解剖结构上存在不少“进化缺陷”，如直立行走虽然解放了人类的双手，但上半身重量的增加引起腰椎疾病、腹股沟疝及下肢静脉曲张等疾病。又如，气管和食管的合流与交叉，虽然有利于语言的发展，但造成每年上百万幼儿及老年呼吸道异物窒息死亡。在肝胆和胰腺两大消化器官同时存在的脊椎动物中，都存在一个胆管和胰管以什么方式汇入肠道的选择。分类方法繁多，大致分为“分流入肠”与“合流入肠”两大类。前者是胆管和胰管各自汇入肠腔，后者是胆管和胰管先汇合成“共同通道（common channel，CC）”再开口于肠腔。现在已知动物分流入肠更常见。在人类，据统计“分流入肠”约占45%，“合流入肠”约占55%[1]。合流占多数，这是不是向“高级”进化的结果？但考虑到动物界的生食天性可能需要更强的消化力，那么“合流”者也许是退化。值得关注的是，哪一种方式对人类更完美。很遗憾，临床证据表明，合流入肠的方式不但难言完美，反而给人类带来很多麻烦。且似乎CC越长，问题越大。这种进化缺陷被称为胰胆管汇合异常 （pancreaticobiliary maljunction,PBM）。1969年，Babbitt[2]报道胰胆管合流可给人类带来诸如胆总管囊肿之类的不良后果。随着影像检查和内镜技术的发展，学术界对这一结构进行了深入研究。发现除胆总管囊肿外，其他多种胆胰疾病都与此有关。为此，日本学者于1978年专门成立了PBM研究会。国内也于20世纪90年代开始有相关的研究报道[3-4]。深入研究不但为此类疾病的病因学研究提供新的线索，也为相应的治疗措施提供重要的科学依据。现将近年来国内、外相关研究及有待进一步探讨的问题归纳如下，希望能进一步研究讨论。

PBM的定义和诊断标准

1994年，日本PBM研究会（The Japanese Study Group on Pancreaticobiliary Maljunction,JSPBM）将PBM定义为，胚胎发育时胰管和胆管在十二指肠壁外高位汇合，形成过长的CC。使位于肠壁内的乳头括约肌（Oddi括约肌）无法对汇合口发挥管控作用，导致胰液和胆汁在两管腔之间交互反流，继而造成胆道或胰腺的各种病理改变。因此，目前公认PBM的诊断如下：①在胰胆管影像学检查中，显示过长的CC。②解剖上胰胆管汇合点位于十二指肠壁外。③胆汁中淀粉酶浓度过高可作为辅助标准[5]。在“合流”人群中，CC 的长度 4.4 mm（1～12 mm）[6]。 为统一PBM的诊断标准。目前将＞10 mm作为异常CC[7]。

怎样测量CC的具体长度？目前能显示出CC的方法主要采用各种有创的胰胆管造影技术：①术中胆道造影和术后经T管胆道造影，偶尔可有胰管同时显影，从而获得CC的显影[8]；②逆行胰胆管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）；③经皮经肝胆道造影。但这些有创检查难以广泛开展，制约了临床研究的深入开展。磁共振胆胰管造影，虽然由于CC腔内不存留液体而显影不满意，但作为无创检查对PBM的研究大有帮助，各家医院正在研究提高显影率的方法[9]。超声内镜虽是侵入性检查，但可清晰扫描出胰胆管汇合口的确切位置及其与十二指肠壁的关系，并可进行精准测量[10]，应作为诊断PBM的重要检查。

值得注意的是，虽按尸检统计“分流入肠”者约占一半，但临床ERCP检查发现胰胆分别开口的比例则远低于此。其原因可能是，作为侵入性检查，几乎只用于胰胆疾病病人。是否说明“分流”者较少发生胰胆疾病？总之，忽略了对约占半数的“分流入肠”关注。另有发现，PBM在西方人种的发病率极低，还不到亚洲人发病率的1%[11-12]。种族间差异如此大，也许可给相关专家研究人类起源提供帮助。因此，建议在今后研究“合流异常”的同时，适当关注：①人类胰腺胆道的发生学与组织胚胎学的基础研究。②重视对“分流入肠”者胰胆疾病的研究，注意与“合流入肠”的区别。③一部分PBM病人并不合并胆管扩张[5]。临床表现也不明显，但远期同样可造成胰胆疾病，所以更值得关注。④正常CC的人群不一定没有胰胆交互反流。笔者曾对12年间有CC长度记录的694例病人按其长度分组研究，发现正常CC组也有相当一部分存在胰胆交互反流[13]。说明单纯以CC长度作为诊断标准，可能会有一部分漏诊。所以，从临床治疗目的出发，应把胆汁淀粉酶升高作为PBM的独立标准[14]。至于淀粉酶浓度的参考值，有建议将参考值定为8 000 U/L[7]。但笔者曾对带T管的病人多次采样发现，不同时段的淀粉酶浓度有较大差别，说明把对照值定得太高，可能漏掉部分严重反流的病例。考虑到淀粉酶作为大分子难以通过血-肝屏障，说明胆汁淀粉酶基本来源于反流的胰液。故建议以自身血清淀粉酶浓度的3倍作为对照值。

PBM相关疾病的研究

胆汁和胰液交互反流，是一系列胆胰疾病的根本原因。胆汁进入胰管可能造成急性胰腺炎，这一现象早就被发现。1901年，Opei在1例急性胰腺炎死亡的病人尸检中，发现在胆胰CC中有1枚嵌顿的胆结石，推断胰腺炎的病因是胆汁反流进入胰管激活胰酶，造成胰腺组织的“自身消化”。但这一学说长期未受重视，其原因是：①当时临床无能力在生前作出诊断；②质疑胰管内的压力明显高于胆管压力，即使CC被堵塞，也应是胰液注入胆管；③大部分胰腺炎并未发现类似的结石嵌顿。为探讨这一问题，笔者进行较深入的研究。首先，根据学术界的共识，动物自身胆汁注入胰管可制成急性胰腺炎的动物模型。在此基础上以不同压力将实验动物自身胆汁注入胰管，可证实压力大小与胰腺炎的严重程度密切相关。然后，在同步动态监测实验动物胆管胰管压力的条件下，造成动物主动（如呕吐）或被动（如挤压动物的胸廓）增加腹压，发现胆管压力升高的幅度比胰管大10余倍。这有力地支持Opei的自身消化学说[15-16]。与动物实验紧密配合，在临床治疗上，也提出消除该异常胆胰反流治疗急性胰腺炎的可行性。最初，对明确有结石嵌顿的病人，通过ERCP技术，于急性胰腺炎的早期阶段，迅速去除嵌顿小结石，同时行鼻胆管引流减压，即可阻断急性胰腺炎“重型化”的进程而得以迅速治愈[17]。以后，凡具有胆源性胰腺炎的可靠证据，且属于胰腺坏死之前,均采用内镜治疗，取得明显疗效[18]。在上述的动物实验中，笔者以较大的压力将动物自身胆汁注入胰管，可制成急性胰腺炎，压力轻微时，则制成轻型胰腺炎[15-16]。由此得到的启发是，对胆汁淀粉酶过高的慢性胰腺炎病人，通过内镜乳头括约肌切开（endoscopic sphincterotomy,EST）来缩短 CC，甚至将“合流入肠”矫正为“分流入肠”，从而满意地治愈复发性胰腺炎。对于CC太长，多次EST无法消除胆胰反流者，施行开腹胆胰分流手术，即将胆管横断，作胆肠吻合，同样取得满意效果[19]。这有力证明慢性胆胰反流对胰腺也会造成持续伤害。由此进一步推测，轻微胆胰反流，因压力不够很难直达胰体尾，必然只对胰头造成慢性损害，类似于海浪的“近岸潮涌”。这是否与好发于胰头的肿块性胰腺炎，甚至胰头癌有关？

另外，毕竟胰腺炎病人只是极少数，探讨为什么大部分人虽存在这种进化缺陷却无胆汁进入胰管的危险。除CC很短、有乳头括约肌管控的原因外，笔者还通过尸检发现无胆胰疾病的人，在胆胰汇合部尚存在“会厌状活瓣”，壶腹隔膜发挥单向阀门的作用。既允许常态下相对高压的胰液自由排出，又防止偶然产生的高压胆汁进入胰管[15-16]。

关于胰液反流进入胆管的问题，在20世纪早期就得到关注，推断先天性胆总管囊肿可能由PBM引起。但由于检测手段的缺乏，长期未得到深入研究。后来ERCP的应用带动该方向的研究。现已证明，PBM不仅造成胆管扩张，而且由于胆管上皮细胞长期受到胰酶的侵蚀，胆囊癌、胆管癌的发生率也较高。另有研究显示，不合并胆管扩张的PBM病人同样易发生胆管癌变，且PBM病人癌症的发病年龄明显早于非PBM病人[20]。这些明确的证据，对治疗策略有重要影响。对先天性胆总管囊肿的治疗，将囊肿彻底切除而不采用单纯内引流已形成共识。另外，对不伴胆管扩张的PBM病人，如经过ERCP胆汁采样检测到淀粉酶过高，是否需对胆囊或胆管行预防性切除，值得讨论。笔者曾对1例无结石但长期胆囊壁增厚（5～6 mm）的63岁男性病人行胆囊切除。术中测胆汁淀粉酶浓度7 700 U/L，同时测定胆汁CA9-9为1 500，胆囊病理报告提示慢性炎症、局部上皮细胞不典型增生。这说明切除胆囊是完全正确的。无论是否伴有结石，对长期胆囊壁增厚者应积极切除胆囊。但术后如何防止胆管的癌变，又是一个值得探讨的问题。对上述病人，原准备通过ERCP和EST将乳头括约肌切开，将“合流入肠”矫正为“分流入肠”，以达到预防胆管癌的目的，但因病人拒绝而未能完成。

总之，影像检查和内镜技术的进步，为研究人类在进化过程中形成的胰胆管合流问题，创造了良好条件。相信在这一领域中会有更多发现，促进临床取得更大进步。