阿帕替尼联合替吉奥化疗对照SOX方案一线治疗晚期胃癌的临床研究

张斌忠， 董来荣， 何春华， 王胤达

（嘉兴医学院附属第二医院肿瘤外科，浙江 嘉兴 314000）

胃癌是常见的恶性肿瘤之一，居消化道肿瘤死亡率的第1位[1]。近年来，胃癌发病率呈逐年上升趋势。由于其起病隐匿，早期症状不典型，多数病人就诊时已是中、晚期，失去最佳手术时机；即使采取手术切除，切除术后病人的5年生存率也仅30%左右[2]。因此，对不能手术的晚期胃癌及复发性胃癌病人多推荐以化疗为主的综合治疗[3]。虽然当前有很多化疗药物，但晚期胃癌采用二线治疗失败后再次治疗，通常无标准方案。伴随临床分子生物学、分子病理学的进一步发展，胃癌治疗方法出现明显变化[4]。本研究选取80例术后复发或无手术适应证的晚期胃癌病人，探讨阿帕替尼联合替吉奥化疗对照SOX方案（奥沙利铂+替吉奥）化疗一线治疗效果分析，现报道如下。

资料与方法

一、一般资料

我院2015年12月至2018年12月80例术后复发或无手术指征的晚期胃癌病人，分成研究组和对照组，每组40例。研究组中，男 22 例，女 18 例，平均年龄（56.06±3.71）（30～83）岁。 对照组中，男 23 例，女 17 例，平均年龄（55.69±3.69）（30～80）岁。两组临床资料差异无统计学意义。本研究经医院伦理委员会审查通过，所有研究对象签署知情同意书。病人包括如下：①经病理学及影像学检查确诊为晚期胃癌；②至少存在一个可测量病灶；③无手术指征，无化疗和靶向治疗史；④术后复发的胃癌病人既往术后予SOX化疗方案治疗，治疗结束复查期间确诊肿瘤复发转移；⑤年龄≥18岁；⑥美国东部肿瘤协作组体能（Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status,ECOGPS）评分为 0～2 分；⑦预估生存期≥3个月；⑧无重要脏器功能不全；⑨女性病人不在孕期；⑩均自愿参加，具有较高依从性，可完成治疗，并配合随访工作[5]。

二、研究方法

研究组采用阿帕替尼联合替吉奥化疗。应用替吉奥+阿帕替尼治疗。替吉奥胶囊使用方法为如下。体表面积＜1.25 m2时为 40 mg bid，1.25≤体表面积＜1.50 m2时为 50 mg bid，体表面积≥1.5 m2时为60 mg bid，第1～14天，每 3周为1个周期。阿帕替尼500 mg口服qd，第1～21天。化疗完成后研究组阿帕替尼维持治疗，每3周为1个周期。对照组采用SOX单纯化疗，替吉奥+奥沙利铂。替吉奥使用方法同研究组，奥沙利铂130 mg/m2第1天，每3周为1个周期，化疗持续 4～6个周期。两组治疗均持续到疾病进展确定用药不再获益、毒性无法耐受或研究者确定需终止用药等。

三、观察指标

分析两组临床疗效、生活质量、中位生存期、疾病无进展时间及不良反应，以及血清癌胚抗原（carcino-embryonic antigen,CEA）、癌抗原 19-9（carbohydrate antigen19-9,CA19-9）水平。疾病无进展时间：从治疗至肿瘤病灶进展的时间。中位生存期：治疗开始到死亡时间的中位数。治疗2个周期后采集空腹静脉血4 mL进行检测，CEA、CA19-9均采用电化学发光法。 CEA＞5×103ng/L 和 CA19-9＞37×103U/L 为阳性。

四、疗效评价

采取RECIST 1.1标准对治疗6周后的效果进行评定。完全缓解（complete response,CR）：基线靶病灶均消除，且持续时间超过4周。部分缓解（partial response,PR）：基线靶病灶长径总和降低≥30%，且持续时间超过4周。稳定（stable disease,SD）：基线靶病灶长径总和降低＜30%，或上升＜20%。进展（progressive disease,PD）：基线靶病灶长径总和上升≥20%或形成新病灶。客观有效率（objectiveresponserate,ORR）=[（CR+PR）/总例数]×100%；临床获益率=[（CR+PR+SD）/总例数]×100%[6]。生存质量通过 EORTCQLQ-C30病人自评，入组后6周评估，总分36分，分值越高生活质量越差。

五、统计学方法

数据采用SPSS 20.0软件进行处理。治疗效果、不良反应数据采用χ2检验，生存期、疾病无进展时间、生活质量评分以及血清指标水平采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、治疗效果比较

80例晚期胃癌病人中，研究组ORR为60.00%（24/40），较对照组的37.50%（15/40）显著升高。研究组的临床获益率（97.50%，39/40）较对照组（85.00%，34/40）显著升高。两组差异均有统计学意义（P＜0.05）。

二、生存期和生活质量比较

研究组平均生存期[（11.35±0.68）个月]、疾病无进展时间[（2.80±0.36）个月]较对照组[（8.02±0.25）个月]、[（1.80±0.15）个月]明显增加，两组差异均有统计学意义（P＜0.05）。研究组生活质量评分（15.23±1.25）低于对照组（19.52±1.36），两组差异均有统计学意义（P＜0.05）。

三、不良反应发生率比较

80例晚期胃癌病人中，研究组血红蛋白水平下降26例（65.00%）、恶心呕吐27例 （67.50%）、发生高血压22例（55.00%），较对照组血红蛋白水平减少 10例（25.00%）、恶心呕吐 16例（40.00%）、发生高血压2例（5.00%）均明显增加。两组差异均有统计学意义（P＜0.05）。

四、血清CEA、CA19-9水平比较

80例晚期胃癌病人中，研究组的 CEA（10.27±1.03）ng/L、CA19-9（27.53±4.35）U/L 水平较对照组的 CEA（24.52±4.07）ng/L、CA19-9（56.23±6.45）U/L水平均显著降低。两组差异均有统计学意义（P＜0.05）。

讨 论

化疗对于晚期胃癌病人具有重要作用，临床上高复发风险或已复发病人多采用联合化疗方案。其中SOX方案是临床常用方案之一，该方案的主要用药为奥沙利铂与替吉奥[7]。奥沙利铂为新型铂类衍生物，将DNA作为临床治疗的靶点，对于DNA合成具有显著抑制作用，有细胞毒性，达到抗肿瘤的目的[8]。替吉奥是第三代氟尿嘧啶（5-FU）衍生物，主要成分为替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾。替加氟口服后生物利用度较高，半衰期可达12 h。吉美嘧啶使5-FU降解阻滞，延长5-FU发挥作用的时间；奥替拉西钾使5-FU磷酸化阻滞，缓解磷酸化产物造成的消化道毒性[9]。其临床效果已被诸多研究所证实。如臧真真[10]将奥沙利铂联合替吉奥用于晚期胃癌的一线治疗，证实其效果优于奥沙利铂联合卡培他滨，临床有效率可由66.67%提高到85.42%，获益率可由75.00%提高到91.67%，且由化疗引发的胃肠道不良反应减少。刘海燕等[11]证实奥沙利铂联合替吉奥对胃癌的治疗效果优于5-FU+亚叶酸钙+奥沙利铂。

阿帕替尼作为小分子抗血管生成靶向药物，可有效治疗晚期胃癌，安全性高，是唯一的三线及以上的晚期胃癌标准化药物，且可通过口服给药。阿帕替尼靶向治疗药物联合不同化疗方案治疗晚期胃癌的临床研究不断深入，为阿帕替尼在胃肠道肿瘤的靶向治疗方面积累了丰富的经验。近年有研究指出，阿帕替尼与替吉奥联用的效果或优于SOX方案[12]。本研究分析两种化疗方式的优缺点。与对照组相比，研究组客观有效率、临床获益率、中位生存期、疾病无进展时间、生活质量评分、CEA、CA19-9水平差异均有统计学意义，临床效果更显著。该结果与文献报道结果基本一致[13-14]。均支持阿帕替尼与替吉奥联用优于SOX方案这一结论。阿帕替尼对于血管内皮生长因子受体2形成阻滞，可减少MAPK活化，对于血管内皮细胞大量增加具有明显抑制作用[15]。研究表明，阿帕替尼可作用于血管内皮生长因子受体2靶点，70%人群血管内皮生长因子受体2靶点存在高表达，30%存在低表达[16]。当前还无研究结果确定阿帕替尼的临床效果与血管内皮生长因子受体2靶点表达相关。通常阿帕替尼治疗时，不必基因检测，更经济、方便。虽可导致血红蛋白水平下降、恶心呕吐、高血压的发生率明显增加，但不会对临床效果造成影响。

总之，与SOX方案相比，阿帕替尼联合替吉奥化疗用于晚期胃癌的一线化疗具有较为显著的临床效果，且可明显延长病人生存期，改善血清肿瘤标志物水平。虽会导致恶心呕吐、高血压等不良反应发生率明显上升，但对其临床效果并无影响，值得推广使用。