经皮经肝胆囊穿刺引流在临床的应用及作用机制

赵志宇， 赵 冰 综述 毛恩强 审校

（上海交通大学医学院附属瑞金医院急诊科，上海 200032）

经皮经肝胆囊穿刺引流（percutaneous transhepatic gallbladder drainage,PTGBD）是一项已经在临床应用多年的成熟技术，广泛应用于治疗急性胆囊炎、急性胰腺炎等胆道相关疾病。1980年，由于手术治疗较困难，Radder[1]对1例合并神经疾患的54岁女性胆囊积脓病人首次采用超声引导下PTGBD治疗，并获成功。目前，PTGBD被认为是在难以行腹腔镜胆囊切除术LC（laparoscopic cholecystectomy,LC）治疗急性胆囊炎情况下的首选替代方案，可暂时缓解急性感染，具有易操作、成功率高、治疗效果好、并发症发生较少等优点。PTGBD常用于因胆囊炎症难以行LC前的胆囊减压以及急性胆源性胰腺炎的胆道减压等情况。近年来，国内、外学者对该技术的临床疗效、不良反应发生等进行研究，并在PTGBD治疗疾病的作用机制研究中也取得一定成果。由于超声内镜引导胆囊穿刺引流术 （endoscopic ultrasoundguided gallbladder drainage,EUS-GBD）的出现，PTGBD 与其进行对比，成为新的研究热点。本文概述了PTGBD在胆胰疾病的作用机制、应用情况、不良反应以及与EUS-GBD新技术的比较。

作用机制

无论是治疗急性胆囊炎还是急性胆源性胰腺炎，PTGBD的主要作用机制都是引流胆汁、解除胆汁淤积。具体与胆汁中含有的胆红素、胆汁酸、胆盐、炎症因子等物质有关。存在胆道感染时PTGBD还能引流含有病原体的胆汁，从而减轻感染。

肠-肝轴在肝、胆、肠等器官的正常生理生化中起到重要作用，胆汁中的胆红素、胆汁酸、胆盐、炎症因子等均参与肠-肝轴的正常运转。在胆道梗阻、胆汁淤积时正常的肠肝循环被破坏，导致一系列的病理生理改变[2]。PTGBD正是通过引流解除胆汁淤积，来减少由此带来的负面影响。Visschers等[2]研究指出，肠内脂质在应激或全身炎症期间可减少炎症和肝损伤，而肠外脂质则与肝损伤相关。胆盐的肠肝循环通过法尼酯衍生物X受体反馈途径限制肝胆汁淤积。同时，肠道微生物群构成的变化可能诱发肝脏疾病。Liu等[3-4]研究发现，胆道外引流降低TNF-α、IL-1、IL-6等多种炎症指标的表达，减弱肠、肝、肺的组织损伤。肠-肝轴在失血性休克、脓毒症等诱发的多器官功能障碍综合征中起关键作用。同时，我院毛恩强团队研究发现，PTGBD可显著提高小鼠肝脏及肾脏中血红素加氧酶 1（heme oxygenase-1,HO-1）的表达水平[5-7]。HO-1可通过抗氧化作用保护细胞，维持微循环和抑制炎症，进而起到保护肝脏和肾脏的作用[8]。同时，PTGBD降低血浆TNF-α、乳酸、LPS 水平，降低闭合蛋白（occluding）及密封蛋白1（claudin-1）表达水平，减少回肠黏膜中上皮细胞的坏死和凋亡现象，降低回肠组织病理学评分。Yoshida等[9]研究发现，胆汁外引流可在14 d内改善肝酶、凝血酶原时间，以及人体对刀豆蛋白A （concanavalin A，Con A）和植物血凝素（phytohemagglutinin）的反应，但淋巴细胞百分比和血清二胺氧化酶（diamine oxidase）并未得到明显改善。胆汁的引流量越大，凝血酶原时间改善越明显。所以，胆汁外引流具有改善肝功能、凝血功能和免疫功能的作用。

一些急性胆道疾病中存在胆汁排出障碍，破坏胆汁酸稳态。国内、外多项研究证实，胆汁排出障碍会导致胆汁酸累积，破坏胆汁酸稳态，也会导致肠道黏膜屏障功能受损[10-15]。Hofmann[13]的研究表明，胆汁酸异常升高时，具有较强的肝细胞毒性，破坏肝脏的正常功能以及肠道黏膜屏障，使结肠功能受损。Perez等[15]指出，异常升高的胆汁酸脂质部分破坏肝细胞膜的稳定性，通过氧化应激和间接DNA损伤等机制，导致肝细胞坏死和凋亡。

另外，胆道疾病常伴随感染，主要有以下两个原因。首先，在胆道疾病早期，肠黏膜屏障受损，胃肠道菌群出现失衡、位移等情况[16-17]。其次，随着胆道疾病病程延长，病人由于长期的疾病消耗，肠道正常菌群被破坏，致病病原体占据主导地位，定植的病原体进一步破坏免疫系统，导致感染[18]。PTGBD能充分引流带有病原体、细菌毒素、炎症因子的胆汁，减轻感染和局部炎症。

因此，PTGBD作为胆道外引流的主要手段之一，具有维持肠-肝轴的正常循环和胆汁酸稳态、减轻感染等重要作用。

治疗急性胆囊炎

急性胆囊炎是一种临床常见的疾病，目前首选的治疗方法是LC。但是，当病人病情较重，且年龄较大或有其他高风险症状时，急诊行LC治疗效果不佳，甚至增加死亡率[19-21]。因此，国内、外学者对此进行研究，将PTGBD作为LC的首选替代方案。

胆囊炎东京标准 （Tokyo Guidelines，TG）[22-24]将PTGBD在治疗急性胆囊炎中的地位逐步提高。TG07（2007年）[22]首次详细介绍PTGBD的技术流程。由于缺乏与保守治疗比较的试验依据，因此只建议在治疗重度急性胆囊炎时应用PTGBD，而对于中度急性胆囊炎仅在保守治疗无效时应用。随后，TG13（2013年）明确提出PTGBD作为治疗手术高风险急性胆囊炎的首选方案。但也指出，当时虽有大量回顾性研究证实PTGBD治疗急性胆囊炎的有效性和可靠性，但仍缺少合适的前瞻性对照试验证据。在最新的TG18（2018年）中，由于近期更多试验证实在治疗手术高风险的急性胆囊炎时PTGBD比急诊行胆囊切除具有更低的创伤及不良反应发生率，因此，提出将PTGBD作为治疗手术高风险急性胆囊炎的标准治疗方案。

LC是治疗急性胆囊炎的首选方案，但病人年龄较大或有其他高风险合并症时，会增加并发症发生率、死亡率等。因此，LC术前行PTGBD可有效引流胆汁，降低血胆红素，减少感染发生率。多项研究表明，LC术前行PTGBD有效缓解高危病人的症状，取得良好的预后，缩短LC术后住院时间，同时降低开放手术中转率[25-30]。但还存在一定争议。

2015年，Hu等[26]就2010年至2014年住院的221例病例进行分析研究，发现LC术前行PTGBD可在72 h内缓解腹痛，并将白细胞计数、碱性磷酸酶、总胆红素、CA-199等指标降至正常（均P＜0.05），明显缓解病情，降低手术风险。同年，Yamada等[27]回顾性分析 1993年4月至 2014年8月的46例病例，结果显示在急性胆囊炎发病73.5 h内行PTGBD较晚期行PTGBD，可明显缩短LC手术时间 （127.5 min比180.0 min，P=0.007），降低LC术后腹腔内严重粘连发生率（3/20 比 14/26，P=0.007），降低开放手术的中转率（2/20 比13/26，P=0.004），即在发病约 3 d内行 PTGBD能有效缓解病情，改善预后。但Na等[28]研究2009年至2013年的116例病人后指出，LC术前接受PTGBD的病人开放手术的中转率更低（12.8%比 32.5%，P＜0.05），但手术时间、术中出血量以及术后并发症发生率差异均无统计学意义。此外，虽然LC术前接受PTGBD的病人术前住院时间长 [(10.3±5.7)d 比(4.4±2.8)d，P＜0.05]，但在总住院时间差异无统计学意义[(16.3±9.0)d 比(13.4±6.5)d，P=0.074]。 2018 年，Ke等[30]回顾分析96例病例的结果表明，在治疗TG13标准的中度急性胆囊炎时，PTGBD后行LC与急诊行LC相比，术中出血量、术后引流时间、术后并发症发生等均具有明显优势。

虽然PTGBD在早期治疗急性胆囊炎效果明显，但长期留置穿刺管仍有较多不良反应，如急性胆囊炎再发、急性胆管炎、急性胰腺炎等。Hung等[31]回顾分析2010年6月至2016年12月625例行PTGBD的急性胆囊炎病人，发现PTGBD治疗早期的并发症发生率不高。但随着引流管留置时间延长，胆道不良反应发生率升高，不良反应累积发生率为29.8%，中位发生时间为穿刺后4.27个月。

综上所述，在急性胆囊炎早期，如不适合行LC，则PTGBD是首选的替代治疗方案。但急性胆囊炎缓解后，仍建议行LC，而不是长期留置胆囊穿刺引流管。

治疗急性胆源性胰腺炎

急性胰腺炎作为一种常见的严重消化道疾病，近年来发病率逐年升高。美国一项调查研究显示，2009年美国约有27.5万例胰腺炎病人住院治疗，而这一数量超过1988年的2 倍，年发病率为（13～45）/100 000，有上升趋势[32]。 其中胆道相关因素导致的急性胆源性胰腺炎占很大比例[33]。我院1996年至2012年收治的4 800例急性胰腺炎病人中，急性胆源性胰腺炎占69.0%，而男女比例无明显差异[34]。急性胆源性胰腺炎常见的病因之一是胆道结石[35]。胆道结石导致胆道梗阻，进而引发并加重胰腺炎。

PTGBD为胆汁外引流，是缓解急性胆源性胰腺炎的有效手段之一。国内、外对此作了大量研究。2002年，Spira等[36]研究指出，PTGBD充分引流胆汁，对急性胆源性疾病有良好疗效，但也存在穿刺失败、胆漏、肝出血等不良后果。2007年，Yu等[37]回顾分析27例伴胆道梗阻的胆源性胰腺炎行PTGBD治疗的病例，发现其对急性胆源性胰腺炎具有良好的疗效，与ERCP治疗的差异无统计学意义。2017年，Zhu等[38]回顾性研究40例常规连续肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy,CRRT）及40例 CRRT+PTGBD治疗的病例，发现在接受常规CRRT治疗的基础上行PTGBD能有效缓解临床症状，缩短腹痛缓解时间、胃肠减压时间、呼吸机治疗时间和ICU住院时间，改善实验室检查指标（白细胞、血小板、降钙素原、C反应蛋白、总胆红素、丙氨酸转氨酶等），改善多种危重病评分（APACHEⅡ评分、Balthazar CT评分、MODS 评分）。

总之，PTGBD充分引流胆汁，对急性胆源性胰腺炎有良好疗效，但也存在并发症。

其他临床应用

近年来，还将PTGBD应用于其他少见胆道疾病或具有复杂高危因素的胆道疾病治疗中。

2014年，Shibasaki等[39]研究分析75例病例的结果表明，在接受抗血栓治疗的急性胆囊炎病人中应用PTGBD治疗，未出现出血及心脑血管意外，也未提高PTGBD常见并发症发生率。这提示对于行抗血栓治疗的急性胆囊炎病人可使用PTGBD来替代LC。2017年，Choi等[40]对19例因恶性胆囊管阻塞接受PTGBD病例的研究结果表明，PTGBD技术成功率为 100%（19/19），临床成功率为 86.4%（17/19）。临床成功行PTGBD的17例病人中有6例（35.3%）胆囊穿刺管留置到死亡。PTGBD是一项成熟、有效的缓解恶性胆囊管阻塞的技术，成功率与不良反应发生率与EUS-GBD差异无统计学意义。

不良反应

由于操作原因、技术本身问题等，PTGBD仍存在一些不良反应[36,39,41]，如引流管堵塞、引流管脱位、肝出血、胆漏、腹腔感染、胸腔积液、脓胸等，但发生率并不高。可通过规范操作、提高技术熟练度、严格护理等方式降低发生率。

与EUS-GBD对比

作为胆汁外引流的常用手段之一，PTGBD近年不仅与ERCP比较，还常与EUS-GBD等新方法进行比较，但对技术间的优劣仍具有一定争议。2001年，Giovannini等[42]首次报道应用EUS-GBD治疗1例男性56岁阻塞性黄疸伴胰头部肿块病人。EUS-GBD操作过程是超声内镜进入胃窦或十二指肠球部确认增大的胆囊位置，并选择合适的穿刺点。胃窦部穿刺为胆囊壶腹部，经十二指肠球部穿刺为胆囊底部。穿刺成功后置入金属支架并固定[24]。近年来，该项技术日渐成熟，并在治疗胆囊结石伴急性胆囊炎等胆道疾病方面取得一定疗效，进行一系列与PTGBD技术的对比试验。

2017年，Choi等[40]研究指出，PTGBD的成功率和不良反应发生率与EUS-GBD差异无统计学意义。同年，Teoh等[41]进行1∶1配对研究118例急性胆囊炎病例。结果表明两种技术在技术成功率和临床成功率差异无统计学意义，EUSGBD分别为96.6%和89.8%，而PTGBD为100%和94.9%。但 PTGBD组的并发症发生率较高 （74.6%比 32.2%，P＜0.001）。但术中并发症发生率（5.1%比0）及30 d的并发症发生率（28.8%比16.9%）差异无统计学意义。但PTGBD的计划外再次入院率较高（71.2%比6.8%，P＜0.001）。PTGBD的常见并发症是经皮引流管脱位、阻塞或局部感染，占再入院原因的95.2%。但与PTGBD相比，EUS-GBD 30 d死亡率较高（8.5%比 1.7%，P=0.21），但差异无统计学意义。同年，Irani等[43]研究来自美国、欧洲、亚洲12个中心行PTGBD及EUSGBD的急性胆囊炎病人，各45例。结果表明，PTGBD与EUS-GBD相比，成功率差异无统计学意义，但术后疼痛评分较高（6.5 比 2.5，P＜0.05），平均住院时间较长（9 d 比 3 d，P＜0.05），平均重复干预次数较多（0.2±0.4 比 2.5±2.8，P＜0.05）。2018胆囊炎东京标准提出，PTGBD是手术高风险急性胆囊炎病人的治疗标准，只有熟练掌握EUS-GBD操作的内镜医师方可考虑应用EUS-GBD[24]。

综上所述，在研究人员熟练操作EUS-GBD的情况下，EUS-GBD与PTGBD成功率差异无统计学意义，而对不良反应发生率仍有一定争议。

结 语

PTGBD作为一项比较成熟的技术，目前广泛应用于急性胆囊炎、急性胰腺炎等胆道相关疾病。PTGBD具有一定的不良反应发生率，需要进一步研究完善。PTGBD与EUSGBD等新兴技术相比，成功率差异无统计学意义。对不良反应发生率仍存争议。PTGBD具有简单易行、床旁即可操作、对操作技术要求低、价格低廉等优点，在医疗欠发达地区更适合推广使用，可作为治疗急性胆囊炎、急性胰腺炎等疾病的常规手段之一。