减重代谢手术对肥胖型非酒精性脂肪肝治疗的意义

花 荣，姚琪远

（复旦大学附属华山医院普外科，上海 200040）

在全球范围内，病态肥胖病人逐年增加，我国也不例外[1]。非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）作为病态肥胖伴随代谢综合征的重要组成部分，其发病率也明显升高[2]。NAFLD是一组逐渐进展的慢性肝病，早期往往无临床症状而未受重视。从最初单纯脂肪变性 （simple steatosis，SS）到非酒精性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH），再发展到肝纤维化、肝硬化，部分病人最终出现肝功能衰竭或原发性肝癌。NAFLD的诊断标准是肝脏的脂肪变性范围＞5%，病理检查是金标准，并有助于量化判断NAFLD的严重程度[3]。但出于伦理、安全性和病人接受度的考虑，影像学检查、实验室检查以及各种评分方法（如BARD评分、NAFLD纤维化评分等）也大量应用于NAFLD诊断[4]。肥胖型NAFLD是单纯与肥胖相关的NAFLD，需排除慢性病毒性肝炎、药物性肝损伤（如胺碘酮或他莫昔芬等）以及其他慢性肝病，如自身免疫性肝炎、血色素沉着病、肝豆状核变性(威尔逊病)等作出的诊断。

肥胖型NAFLD的流行病学

据报道，通过影像学检查诊断的NAFLD全球发病率为25.24%。亚洲人群由于中央型肥胖及糖尿病高发的特点，发病率略高于全球平均水平，约为27%，年患病率为52‰[5]。荟萃分析结果显示，NAFLD的发病率从2005年15%上升到2015年25%，与全球肥胖人口急剧增长有关[5]。肥胖病人中NAFLD的比例为70%，而在病态肥胖病人中为85%[6]。胰岛素抵抗是肥胖型NAFLD的高危因素。在2型糖尿病病人中，NAFLD的发病率为76%[7]。有报道行减重代谢手术的重度病态肥胖病人中90%以上伴NAFLD[8]。一项2 557例减重代谢手术病人术中肝脏活检的报道表明，NASH的比例高达30.9%，7.8%的病人出现严重肝纤维化[7]。NAFLD病人中，51%为肥胖病人，而在NASH病人中高达82%[5]。可见，病态肥胖及其伴随的代谢综合征是引起NAFLD快速增长的主要原因。估计2030年，肥胖型NAFLD在美国将会成为肝移植的最常见病因[9]。

减重代谢手术治疗NAFLD的安全性和有效性

美国FDA至今未批准任何一种针对NAFLD或NASH的药物。对于肥胖型NAFLD，减轻体重是核心治疗手段。2012年美国NAFLD治疗指南量化了这一指标。如想改善肝细胞脂肪变，体重至少下降3%～5%；而改善肝脏炎症坏死程度，体重下降10%以上才可能实现[2]。显然减重代谢手术具有无可比拟的优势。近年有很多文献报道减重代谢手术对NAFLD的治疗作用。但由于采用的NAFLD诊断和评价标准不同，结果也有一定差异。

手术安全性方面缺乏高质量的前瞻性随机对照研究。大多数研究未报道术后不良事件发生。Salman等[10]报道132例有NASH相关肝硬化CHILDA级的病态肥胖病人接受袖状胃切除术(sleeve gastrectomy，SG)安全、有效。 Younus等[11]报道 110 例减重病人同时行肝活检。所有病人分为肝硬化组（C组）和无肝硬化组（NC组）。术后随访发现短期内C组比NC组有更高的并发症发生率，但长期随访[平均4.5(2～11)年]未发现肝硬化相关并发症或死亡病人。有研究表明，单纯限制性手术，如SG对晚期肝病病人也是可行和有效的[12]。Ayloo等[13]报道2例病人肝移植术后再次因肥胖出现代谢综合征，包括NAFLD。行SG后随访16个月，手术效果满意，无术中或术后并发症发生。研究发现，短时间内急剧的体重下降（＞每周1.6 kg），肝脏脂肪变性迅速减少，内脏游离脂肪酸和促炎细胞因子持续增加，可能会增加肝纤维化的风险[14]。胆胰分流十二指肠转流手术（biliopancreatic diversion-duodenal switch，BPD-DS）或空回肠短路术（Jejunoileal bypass JIB)等可能造成严重营养不良，肠道菌群移位，炎症激活，从而对肝脏造成“二次打击”，甚至有术后肝功能恶化的报道[15-16]。这在胃旁路手术（Roux-en-Y gastric bypass，RYGB）或单吻合口旁路手术(one-anastomosis gastric bypass，OAGB)中也有发生[17]，更有出现需行肝移植的终末期病人。根据目前的研究结果，可认为对于大多数病态肥胖伴有NAFLD，或NASH和纤维化的病人，减重代谢手术都是安全的，特别是单纯限制性手术，如SG术式，几乎未见肝功能严重恶化的报道。但对于吸收不良性术式如RYGB或OAGB，如术前就有较严重的肝纤维化甚至肝硬化，应慎重考虑术中旷置肠管的长度。因为有报道RYGB术式共同通道的长度与术后肝功能的损害有关[18]。同时术后注意密切随访，避免体重下降过快及严重营养不良的发生。

减重代谢手术对肥胖型NAFLD的治疗效果很早就有报道。2008年，Mummadi等[6]报道，15项研究766例病人的荟萃分析减重代谢术后单纯脂肪变性、NASH和纤维化的缓解率分别达到91.6%、81.3%和65.5%。近年来减重代谢术式不断演变，最近的两篇荟萃分析都报道，对NAFLD的治疗效果令人满意。Baldwin等[19]纳入有肝脏实验室检查的20篇文献，部分有肝脏组织活检结果和NAFLD纤维化评分。RYGB与LSG术后NAFLD缓解无差异，均明显降低ALT、AST、NAS评分及 NAFLD纤维化评分。Fakhry等[20]的荟萃分析，聚焦在有手术前、后肝脏组织学检查结果的21篇文献，包含RYGB、SG和可调节胃绑带等多种术式，发现术后肝脏脂肪变性、脂肪性肝炎和纤维化的缓解率分别为88%、59%和30%。另有两项大样本（减重代谢手术组病人均在3 000例左右）的配对研究发现，减重代谢手术组与对照组相比，肥胖型NAFLD由脂肪变性向NASH、肝硬化及原发性肝癌的发展明显减少[21-22]。Salman等[10]报道132例CHILD-A级肝硬化病人行SG治疗后随访30个月，脂肪变性缓解率74.6%。36.8%的病人NASH消失，44.7%的病人NASH缓解。从以上研究可见，目前的主流术式SG和RYGB，在保证病人耐受手术的前提下，对NAFLD各个阶段都有很明显的缓解甚至治愈作用。

减重代谢手术治疗肥胖型NAFLD的可能机制

NAFLD发生、发展的机制复杂且多因素参与，确切机制还不清楚。肝细胞内脂肪变性是其发生、发展的开始。病态肥胖病人饮食中的糖、脂肪以及体内大量脂肪组织脂肪分解和新生脂肪生成会导致肝脏脂肪流入和积聚。由于体内大量脂肪堆积，胰岛素敏感性下降，肝脏本身从头合成的脂肪增加[23]。另外，脂肪酸β氧化减少及三酰甘油转运降低也会导致肝脏内脂质积聚[24]。但此时积存在肝细胞内的主要是三酰甘油，三酰甘油并不具有肝脏毒性[25]。这也是为什么在肝脏病理组织活检时，NAFLD早期以单纯脂肪变性为主，肝细胞损伤少。对于NAFLD何时进展到NASH，如何进展，则有很大争议。目前被较多学者接受的是“二次打击”假说。Day等[26]提出在脂肪变性（第一次打击）的基础上，NAFLD进展到NASH需其他某种因素（第二次打击）甚至多种因素（多重打击）刺激。这些因素可能是过度氧化应激、脂质过氧化、脂肪细胞凋亡以及炎性细胞因子增多等。其中遗传和表观遗传因素可能影响NAFLD和NASH的进展，并影响或改变NAFLD[27-28]。从头合成的脂肪中包含长链饱和脂肪酸，在内质网应激的诱导下触发活性氧的形成；线粒体应激和功能障碍等也会导致肝细胞损伤和死亡[29]。同时由于胰岛素抵抗、胰岛素诱导的脂肪分解抑制降低，脂肪分解和凋亡增加，导致局部炎症和细胞因子释放，从而损伤肝细胞[30]。肝细胞损伤或死亡后释放的蛋白质及碎片，肠道菌群的移位及其释放的内毒素等都会激活肝脏巨噬细胞，导致促炎细胞因子分泌和肝星状细胞活化为肌成纤维细胞。肌成纤维细胞分泌有助于细胞外基质形成胶原，从而促进纤维化形成[31]。所以，当肥胖型NAFLD病人行吸收不良型减重术式后，可能出现纤维化加重。但如此多的影响因素是否通过同一途径作用，触发的机制到底是什么，还有待进一步研究。

2型糖尿病和胰岛素抵抗是肥胖型NAFLD最主要的危险因素。与其他治疗方法相比，减重代谢手术在减轻体重以及缓解甚至根治糖尿病上有着无可争议的巨大作用[32-33]。所以，减重代谢手术治疗NAFLD的机制首先与其显著降低体重、缓解胰岛素抵抗有关。减重代谢手术后对热能摄入的限制显然使进入肝脏的外源性脂肪减少。笔者的动物实验研究发现，SG术后小鼠肝脏从头合成脂肪酸受抑制，脂肪酸β氧化增强，导致肝脏内脂肪聚积减少，从而缓解NAFLD[34]。减重代谢手术后对血糖的控制有多种机制，包括术后限制热能摄入、改善肝脏对胰岛素的敏感性；体重减轻后外周胰岛素敏感性增强以及胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）分泌增加等[35]。GLP-1分泌增加不仅有助于改善餐后胰岛素分泌，而且对肝细胞脂肪酸氧化和胰岛素敏感性有调节作用[36]。另外，减重代谢手术在长期保持热能限制和减轻体重上有优势，可能与术后食欲下降有关。长期食欲下降可归因于厌食性肠道激素GLP-1和肽 YY（peptide-YY，PYY）分泌增加以及 ghrelin分泌减少[37]。还有一些与体重减轻无直接关系的机制参与减重代谢手术缓解NAFLD的作用，如血浆胆汁酸和肠道菌群的变化等。Whang等[38]报道高脂、高胆固醇诱导的肥胖小鼠行SG术，可减轻纤维化发展，可能是通过促进肠道内胆固醇清除来实现。减重代谢手术后胆汁酸的变化，报道不太一致。Patti等[39]报道RYGB术后血浆胆汁酸增加。SG术后胆汁酸有增加的报道[40]，也有减少的报道[41]。其原因可能是2型糖尿病病人对法尼甾体X受体（farnesoid X receptor，FXR）的异常调节导致胆汁酸-FXR通路出现相互矛盾的变化。减重代谢手术后肠道菌群的变化被认为是减轻体重、缓解糖尿病的原因而不是结果，同样也能缓解NAFLD。但由于临床研究的干扰因素难以完全控制，目前大多数研究还局限于动物实验[42]。与胆汁酸的变化相似，确切机制还有待进一步研究。总之，减重代谢手术通过严格控制能量摄入、缓解2型糖尿病，对NAFLD有很好的治疗作用。但由于肥胖型NAFLD本身发生、发展的机制不明，减重代谢手术的确切作用机制和缓解NAFLD的分子机制也不明确，有待进一步研究。

综上所述，肥胖型NAFLD日益增多，将成为终末期肝病主要病因。减重代谢手术是治疗NAFLD安全有效的手段。长期有效地控制热能摄入、缓解2型糖尿病以及其他一些有待证实的机制，对各阶段肥胖型NAFLD有很好的治疗作用。对减重代谢手术缓解NAFLD的安全性、有效性及机制的研究进一步深入，如同2型糖尿病，期待肥胖型NAFLD也会成为减重代谢手术的独立手术指征，让更多病人受益。