新型冠状病毒肺炎后股骨头坏死的三级防治策略探讨

何俊，李佳

本研究创新点：

（1）首次从康复预防角度提出新型冠状病毒肺炎（COVID-19）后股骨头坏死的三级防治策略，根据疾病不同阶段逐层防治，以避免股骨头坏死的发生、发展；（2）突出中西医结合在COVID-19后股骨头坏死防治中的地位，强调了祖国中医药治疗及早介入的重要性。

新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）是2019年暴发的由新型冠状病毒所导致的乙类传染病，此次疫情来势凶猛，目前全球累计确诊病例已超过1 600万例，成为全球性公共卫生事件[1]。COVID-19传播速度快，致病性较强，可导致患者呼吸系统损害，并可引发急性呼吸窘迫综合征甚至多器官功能衰竭。我国《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》中建议，医师根据患者的病情进展情况可适当应用糖皮质激素治疗[2]。糖皮质激素在病毒性肺炎治疗中具有很好的抑制炎性反应、减轻肺部病变的作用，但同时其后续也可带来诸多并发症，其中股骨头坏死是其导致的重要并发症之一。此外，病毒感染本身也可能通过炎性反应、内皮细胞损伤等多种途径间接导致或促进股骨头坏死的发生。据随访调查数据显示，2003年非典型肺炎康复患者中继发股骨头缺血性坏死率者高达50%以上[3]。股骨头坏死可导致髋关节出现破坏性改变，致残率高，严重影响患者的生存质量，且至今尚无完全治愈的药物或方法。因此，尽早防治是避免或延缓股骨头坏死进展、减少人工髋关节置换术、降低致残率的关键所在，但目前对COVID-19后股骨头坏死的防治缺乏逐层分级预防机制。本文从“三级康复预防”角度探讨了COVID-19后股骨头坏死的防治策略，以期避免或延缓COVID-19后股骨头坏死的发生、发展，改善COVID-19患者预后。

1 一级预防——规范COVID-19患者糖皮质激素的应用

COVID-19患者救治过程中糖皮质激素的应用风险与获益目前仍无明确定论，截至目前，尚无全国COVID-19康复患者糖皮质激素应用情况的权威数据报道。但相较于2003年的非典型肺炎患者，此次国内新型冠状病毒感染者救治过程中对糖皮质激素的应用更为慎重[4]。国外学者RUSSELL等[5]研究认为，糖皮质激素只有在临床试验下才能应用于新型冠状病毒导致的肺损伤或者休克治疗中。尽管如此，仍有部分COVID-19患者尤其是重型、危重型患者采取了超过生理剂量的糖皮质激素治疗[6]。GUAN等[7]对我国173例重型COVID-19患者用药进行调查，结果显示，有77例（44.51%）患者采取了大剂量糖皮质激素治疗。通过检索北京中医药大学第三附属医院等多家医院共同建立的COVID-19病例登记系统发现，超过50%的患者使用了糖皮质激素治疗[8]。刘韶华等[9]对我国9个省市的432名参与COVID-19救治的医生进行了互联网问卷调查，结果显示，94.0%的医生对重型、危重型患者应用了糖皮质激素治疗，其中61.2%的医生使用剂量是1.0～2.0 mg·kg-1·d-1，35.6%的医生使用剂量是0.5～1.0 mg·kg-1·d-1，另有3.2%的医生使用剂量超过了2.0 mg·kg-1·d-1；有50.5%的医生报告重型、危重型患者糖皮质激素治疗比例超过2/3。长期或短期使用大剂量激素与股骨头坏死的发生高度相关已成为临床共识，而使用小剂量激素患者也存在股骨头坏死风险，这与个体因素如遗传、高脂血症、凝血功能等密切相关[10]。COVID-19是突发性新型传染病，临床医师在救治前期由于对该病的病因、发病机制、病情发展均不熟悉，可能存在糖皮质激素滥用或非常规使用的现象。而规范COVID-19患者糖皮质激素的应用是预防COVID-19后股骨头坏死的最根本措施，因此在COVID-19诊治指南中应进一步细化诊疗方案，尤其要明确糖皮质激素使用适应证，遵循个体化使用原则，对参与COVID-19救治的医护人员进行诊疗方案培训，并且建立切实可行的药学监管机制，以规避激素滥用或非常规使用的现象，促进临床医师在救治过程中规范使用糖皮质激素。

2 二级预防——预防中高风险人群COVID-19后股骨头坏死的发生

2.1 COVID-19人群风险分层 参照COVID-19患者糖皮质激素使用剂量进行股骨头坏死风险分层：（1）低风险患者，即在COVID-19救治过程中未采用糖皮质激素，同时不存在明显的股骨头坏死危险因素者；（2）中风险患者，即在COVID-19救治过程中使用了累积量＜2 000 mg、使用时间＜7 d的泼尼松龙治疗者或与泼尼松龙相当的糖皮质激素治疗者；（3）高风险患者，即在COVID-19救治过程中使用了累积量≥2 000 mg、使用时间≥7 d的泼尼松龙或其他与泼尼松龙相当的糖皮质激素治疗者，以及采取静脉冲击治疗者（剂量≥80 mg/d，持续治疗≥ 3 d）[8]。

2.2 COVID-19后股骨头坏死的随访 磁共振成像（MRI）检查是早期发现糖皮质激素相关性股骨头坏死的主要手段之一，其灵敏度较高。参照《成人股骨头坏死临床诊疗指南（2016）》[11]，COVID-19后股骨头坏死高风险患者应在糖皮质激素使用的第2、6、12、24个月接受髋关节MRI检查以及体格检查；COVID-19后股骨头坏死中风险患者应在糖皮质激素使用的第3、12个月接受髋关节MRI检查与体格检查。期间若髋关节部位出现任何不适症状，均应及时进行诊疗。鉴于目前尚无直接的临床证据可以证实新型冠状病毒可致股骨头坏死，因此对于COVID-19后股骨头坏死低风险患者，在其出院12个月内鼓励其接受髋关节MRI检查，有条件的地区力争做到“应检尽检”。

2.3 干预措施 尽管目前尚无一种药物或方法能确切地阻止股骨头坏死的发生，但中医中药在骨关节疾病防治中发挥着独到的作用与优势，这一点已经得到广泛认可[12]。中国中医药研究促进会骨伤科分会联合多个委员会制订了《中医药防治新型冠状病毒肺炎后股骨头坏死专家共识》[8]，其对气滞血瘀证、痰瘀阻络证、经脉痹阻证、肝肾亏虚证这4个证型患者分别推荐了中医用药方案，并且推荐COVID-19后股骨头坏死高风险患者无论是否出现髋部不适症状，在使用激素3个月时可服用不同剂量的中药制剂进行预防。除了中医药干预外，使用具有抗凝、改善微循环、调节血脂作用的药物也可能会降低糖皮质激素诱导的股骨头坏死发生率。

对于预防介入时机，国外研究结果显示，患者在使用大剂量糖皮质激素3周内，血管炎症、血管内凝血情况达到高峰状态，预示着在用药3周内糖皮质激素可能已经激活了股骨头坏死的相关病理机制[13-14]。相较于国内的《中医药防治新型冠状病毒肺炎后股骨头坏死专家共识》[8]推荐的“使用激素3个月”这一时间点，显然存在差异。针对COVID-19发病特点，结合2003年非典型肺炎的治疗经验，笔者建议对COVID-19后股骨头坏死高风险患者尤其对大剂量、长时间静脉冲击治疗者及伴有其他股骨头坏死高危因素者，适当提前甚至可以在应用糖皮质激素治疗的同时加用相关预防药物，以防患于未然。

3 三级预防——预防股骨头坏死后塌陷的发生

股骨头坏死临床治疗越早，则治疗效果越好，这已成为共识。根据国际骨微循环研究协会（ARCO）分期，一般认为1～2期为股骨头坏死的早期，此时股骨头还没有发生塌陷，如果得不到有效治疗，即可进展为髋关节退行性改变以及股骨头的塌陷，一旦进入塌陷期，临床治疗更为棘手，最终只能行人工髋关节置换术[15]。GUERADO等[16]在研究股骨头坏死自然病理过程中发现，股骨头坏死23个月后塌陷率为100%。因此，COVID-19患者在二级预防失效后，应采取积极措施以预防股骨头坏死后塌陷的发生，进而延缓疾病进展。目前对早期股骨头坏死治疗方案仍然存在较大争议，至今尚无公认的治愈方法。手术治疗方法有髓芯减压术、截骨术、骨移植等，但外科手术有一定的创伤性，同时可能出现新的并发症并导致再次手术。结合本次重型/危重型COVID-19患者多为老年人或伴有基础疾病者，建议采取非手术治疗策略。

3.1 日常生活行为 建议患者严格控制体质量，减少病变部位负重，适度进行非负重式体育锻炼，以提高自身免疫力，预防失用性肌肉萎缩的发生，同时要合理膳食，禁烟、禁酒。

3.2 药物治疗 近年来临床药物研究显示，抑制破骨细胞活性的双膦酸盐类药物、调节血脂成分药物（如他汀类药物）、干预凝血功能的药物（如低分子肝素）、抗氧化类药物（如维生素E等）均对早期股骨头坏死具有一定的治疗效果，这些药物治疗是其他保守治疗方法很好的补充[17]。

在中医中药方面，目前将COVID-19后股骨头坏死归属于“骨蚀”“骨痿”等证型范畴，其病机主要在于肝脾肾三脏失调，痰湿内生，经络瘀滞，久则痰、瘀交结于骨骸经络，肝肾亏虚，筋骨失于荣养，骨肉不亲，终至骨枯髓空，从而促发本病[18-19]。根据中医病机，本病治疗关键在于化痰祛湿清瘀，补肝健脾益肾。具体中药汤剂用药归纳如下：黄芪、首乌、当归等可益气活血补血；女贞子、白芍、枸杞子等则可滋补肝肾；白术、茯苓等可健脾利湿；杜仲、淫羊藿补肾壮阳；三七、云南白药、骨碎补、牛膝、补骨脂等则是续筋接骨壮骨的常用药材；此外，根据不同辨证，可酌加陈皮、半夏化湿祛痰，鸡内金、焦三仙等健脾胃。除了中药内服外，也可酌情联合中医外治法，如中药外敷、针灸、艾灸、手法治疗等。

3.3 物理治疗 近年研究发现，高压氧治疗糖皮质激素性股骨头坏死具有明显效果，其通过增加患者血液、机体组织中的氧分压以及氧含量，提高氧气在机体组织中的弥散能力，从而改善病变组织部位血液循环及减轻缺氧，促进骨细胞新陈代谢，尤其是明显增加成骨细胞活性，利于坏死股骨头组织的修复[20-21]。高压氧治疗较为便捷，且为无创性操作，不良反应少，但对患者依从性要求较高，需要一段时间的持续性治疗。

体外冲击波已被用于包括股骨头坏死在内的骨关节疾病康复治疗中，其作用机制主要包括利用局部骨组织微骨折，促进局部血管新生，同时可以激活骨髓间充质干细胞的活性及止痛镇痛等复合生物学效应，且各种生物学效应之间可相互叠加增强[22-23]。体外冲击波用于治疗股骨头坏死的能量、治疗频次目前尚无统一的标准，临床应用时可根据患者股骨头坏死的分期、症状、坏死面积、耐受情况等选择适当的能量与治疗频率。

3.4 联合治疗策略 联合治疗策略充分遵循个体化原则，在考虑患者股骨头坏死分期、坏死面积、关节功能、年龄、职业、经济状况、治疗愿望、治疗依从性等因素下，可在日常生活行为改变、药物治疗基础之上，结合中医治疗技术、物理治疗技术等进行联合治疗，利用其不同治疗机制，互为补充，相互促进，以求达到更好的治疗效果[24-26]。

4 小结及展望

COVID-19后股骨头坏死的发生多与糖皮质激素使用有关，也可能由病毒性肺炎本身间接导致。由于股骨头坏死的病理机制多且复杂，无公认的治愈方法或药物，因而防重于治。笔者从“三级康复预防”角度提出了规范COVID-19患者糖皮质激素的应用、预防中高风险人群COVID-19患者股骨头坏死的发生、预防股骨头坏死后塌陷的发生这三级康复防治策略，相信可以降低COVID-19后股骨头坏死的发生率及塌陷率，提高COVID-19患者预后。未来，随着COVID-19疫苗的积极研发和推广使用，将从根本上减少COVID-19的发生。此外，随着人们对股骨头坏死病因机制研究的不断深入，必将给病毒性肺炎后股骨头坏死带来新的防治方案。

作者贡献：何俊进行文章的构思与设计，撰写论文，进行论文、英文的修订，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责、监督管理；李佳进行文献资料收集、整理。

本文无利益冲突。