出生缺陷相关基因SLC35D1研究进展#

舒敏思 付天明 高春元

（1.成都市龙泉驿区妇幼保健院妇产科，四川 成都 610100；2.成都市龙泉驿区产前筛查中心，四川 成都610100）

基因异常所致的遗传性疾病是重要的出生缺陷（Birth defects）类型[1,2]。骨骼发育异常作为常见的出生缺陷病因复杂，目前研究显示其与众多染色体异常及基因缺陷相关，具有一定的异质性。由于骨骼异常在新生儿中具有较高的发病率，而许多致病原因尚未明确，同时缺乏有效的治疗方法，所以成为致病、致残的重要原因，其病理机制也受到学界的广泛持续关注。

近年来越来越多的研究表明，SLC35D1基因与骨骼及其他众多组织发育异常存在紧密的联系，这为进一步探求部分出生缺陷相关机理提供了新的思路和方向。

1 基因定位

SLC35D1基因全称为溶质UDP-葡糖醛酸/UDP-N-乙酰半乳糖胺双转运蛋白家族成员D1编码基因（Solute Carrier Family 35 Member D1,SLC35D1），细胞遗传学定位在在1p31.3区域。

2 基因及其产物结构

SLC35D1基因长度为55066个碱基（Bases），有15个外显子，mRNA长度为 6193个碱基对（bp），编码355个氨基酸，分子量39240道尔顿（Da）。

3 基因功能

SLC35D1基因是一种蛋白质编码基因，位于内质网、高尔基体、细胞膜等部位，在肝脏、结肠等脏器中高度表达，与TBC1D22A、MON2、TBC1D22B等基因交互作用，调节蛋白质的合成；也可编辑转运蛋白。该蛋白存在于内质网，通过细胞色素P450代谢通通路、卟啉和叶绿素代谢通路、葡萄糖、胆汁酸盐，金属离子、胺类、维生素、核苷等转运而参与人体正常的新陈代谢，可将合成硫酸软骨素所需的底物从细胞质转运到内质网腔，参与硫酸软骨素的生物合成，这对于软骨细胞外基质的形成和正常的骨骼发育很重要[3-8]。我国学者姚永刚教授课题组研究显示该基因参与了自身免疫功能的调节[9]，与该基因非常重要的同源基因是SLC35D2。

4 基因突变与疾病的关系

4.1 基因突变

目前发现SLC35D1基因至少存在7种突变，突变类型有错义突变、无义突变、剪切位点突变、片段缺失、片段插入、复杂的重排。

Hiraoka等人在SLC35D1基因敲除小鼠中观察到与严重脊柱发育不良疾病相似的动物模型，观察到在SLC35D1基因突变中包含了1例移码突变，1例无义突变和1个剪接位点突变，这些突变均导致了蛋白功能缺失，硫酸软骨素链缩短，引起骺端软骨的功能性细胞外基质结构破坏，造成骨骼发育不良。这些小鼠表现出顶臀长减小，短四肢，短鼻，突舌，窄胸，凸腹，颅面骨发育不全，椎骨体扁平，髂骨纵向短等，同时绝大多数小鼠在新生儿期死亡[3]。

Furuichi等人在5个患者家系的3个患者中检测出了SLC35D1基因4个新的突变，包含1个无义突变、1个剪接位点突变、1个片段缺失和1个错义突变。其家系分析成员也表现出显著的附肢骨骼形态异常，轴向骨骼形态异常，骨质异常骨化，骨骼结构紊乱[10]。2016年我国学者姚永刚教授课题组研究显示该基因突变可能导致麻风病[9]。2020年国外学者研究发现SLC35D1移码突变可导致犬的颅下颌骨病（Craniomandibular osteopathy，CMO）[11]。

4.2 基因突变所致疾病

4.2.1 蜗牛样骨盆发育异常

蜗牛样骨盆发育异常（Schneckenbecken Dysplasia，SHNKND）（OMIM:269250）是一种罕见的新生儿致命性常染色体隐性遗传性骨骼发育不良，以蜗牛样结构的髂骨，短肢侏儒症，短肋骨，扁平椎体及颧骨，哑铃状长骨，踝骨过早骨化，巨头畸形，短颈以及胸廓狭窄等为典型影像学表现。目前已有20多例病例报道，与此疾病相关的基因包括SLC35D1，INPPL1，STS等。ClinVar数据库显示SNP位点rs137853111、rs267607062、rs267607063的碱基改变与此疾病有关，而rs1553268935位点意义不明，rs143218310位点致病性尚存在争议[10,12]。

4.2.2 纤维软骨增生

纤维软骨增生（Fibrochondrogenesis）是一种罕见的新生儿致死性根状软骨发育不良。目前报道病例共11起，受累组织包括骨、肺和眼等，最主要的表型是面中部扁平，小鼻，鼻孔前倾，小嘴巴，长上唇，短颈，眼突，肢体短缺，可伴有视网膜穿孔，腭裂，小下颌，水肿等。手和脚一般相对正常，受影响的婴儿胸部非常狭窄，从而限制了肺部的正常发育，除了脐膨出外一般没有内脏结构异常，大多数患儿在出生后不久死于呼吸衰竭，少数患者可度过童年。此疾病可能为常染色体隐性遗传病。据报道在一个近亲家庭中受影响的男性双胞胎呈现出相似的两性发育异常，与此疾病相关的基因包括COL11A1，COL11A2，BMP2，BMP6，SLC35D1，CD44，ENG，BMP4等。磷脂酶-C途径、核转录因子KB家族等信号通路参与了此疾病的发生[4,10]。

4.2.3 麻风病3型

麻风病3型（Leprosy 3, LPRS3）（OMIM:246300）是一种原发性细菌感染性疾病，麻风分枝杆菌可寄居于上呼吸道粘膜、眼前房或睾丸等部位，一般通过含有病菌的鼻腔和口腔粘膜气溶胶进行传播。感染症状包括皮肤病变，感觉丧失，运动功能丧失及眼部损伤甚至失明等。与此疾病相关的基因包括TLR2，LPRS，LPRS6，MLLT1，SDHD，SLC11A1，LACC1，PACRG，TNF，IL2等。Toll样受体信号转导通路及同种异体移植物排斥反应均参与该病的发生[9]。

4.2.4 乳腺导管癌

乳腺导管癌（Breast Ductal Carcinoma）（OMIM:246300）是女性最常见的恶性肿瘤之一。目前已知的与之相关的重要基因包括RAD54L，ZFAS1，ERBB2，ESR1，TP53，CDH1，PGR，EGFR，CCND1，CTSD 等。ERK信号通路及Akt信号通路参与了此疾病的发生。受累组织包括乳腺、淋巴结和肝脏等，还表现为食管鳞状细胞迁移减少和活力下降。SLC35D1可能与乳腺导管癌等肿瘤疾病发生相关[13-15]。

4.2.5 汉森病

汉森病（Hansen's Disease）是一种罕见的细菌感染性疾病，可导致皮肤、神经和粘膜等组织受累。常见症状包括皮肤损伤，肌肉无力或瘫痪，眼睛失明，流鼻血，手、脚和腿部麻木等。目前研究显示与汉森氏病相关的基因包括ERBB2，PARL，PINK1，LRRK2，OPA1等。最近研究显示SLC35D1在受累皮损组织中存在更多的稀有错义突变，预测分析显示这些突变具有潜在致病性，提示SLC35D1可能是此病的易感基因[9]。

5 展望

《健康中国行动（2019—2030年）》妇幼健康促进行动明确指出出生缺陷不仅严重影响儿童的生命健康和生活质量，而且影响人口健康素质。出生缺陷是致残、致贫的重要原因，也是全世界共同面对的重大公共卫生问题。在2020年2月，中国人社部批准将“出生缺陷防控咨询师”作为一个新的职业，正式纳入国家职业分类目录，这足以看出国家及各级政府对出生缺陷防控工作的高度重视和关切[16]。成都市龙泉驿区妇幼保健院出生缺陷防控团队长期开展国内外及区域内的出生缺陷防控合作，完善了出生缺陷三级预防的闭环网络[17-24]，并作为中国出生缺陷防控咨询师新职业的典型案例受到国内重要媒体的肯定报道[25]。然而目前我们所掌握的出生缺陷致病原因诸如SLC35D1基因突变等只是众多致病原因中的冰山一角，随着全外显子测序及全基因组测序技术在产前诊断及新生儿遗传代谢病等领域的广泛使用，有越来越多的异常基因或其突变位点被我们发现，然而其是否致病或仅仅是无义突变仍然需要更多的临床证据及功能学研究加以证实。出生缺陷防控之路任重而道远，但我们将不懈努力。