食管癌的治疗进展

李化龙

（凤阳县人民医院肿瘤科，安徽 凤阳 233100）

食管癌是临床常见的恶性肿瘤[1]，在中国的发病率尤高，以河北省涉县、磁县、河南省林周市（林县）、山西省阳城县为甚[2]。中国食管癌发病率约占全球的62.9%[3]，对我国人民的生命健康造成了很大的威胁。有临床数据显示，食管癌患者的总体5年生存率不到20%[4]。而早期食管癌治疗的5年生存率高达90%以上。因此，早发现、早诊断、早治疗是提高食管癌患者5年生存率的关键。本文就食管癌的治疗进展进行综述，为食管癌患者的治疗提供合理的选择。

1 食管癌的手术治疗

1.1 开放性手术

开胸手术是食管癌治疗的主要方式之一，但是进展期食管癌仅仅用单纯手术治疗，疗效往往欠佳[5]。以前，经胸食管切除术是治疗中下段食管癌最常用的手术方式，其在解除食道梗阻、清扫纵隔淋巴结等方面可起到良好的效果。但此类手术的切口较广较大，也因此会带来较大的创伤，再加上术后如反流性食管炎、功能性胸胃排空障碍、术后呼吸道感染等较多的并发症的出现，给患者的术后恢复带来了负面影响。据统计，常规食管切除术后严重者肺功能可下降达20%[6]。这些都使该术式的应用得到限制。

1.2 微创手术

近年来，微创手术蓬勃发展，并在治疗食管癌上得到广泛应用。与开放性手术相比，其切口小，术后恢复快，并在手术效果和肿瘤复发率方面具有明显优势。经膈肌裂孔食管癌切除术是近年来的一种新兴术式，相对于传统经胸手术来说，这种术式无需开胸就可在颈部行食管断端吻合，从而减小了手术创伤，降低了手术风险，对于无纵隔淋巴结转移的早期食管癌患者尤为适用。张统水等[7]对食管癌患者经膈肌裂孔手术与常规开胸手术的疗效进行了对比。两组患者的手术成功功率均为100%。结果表明，在并发症方面，常规开胸手术组发生率为32.35%，经膈肌裂孔手术组发生率为8.82%。在复发率方面，常规开胸手术组发生率为11.76%，经膈肌裂孔手术组发生率为14.71%。该研究表明经膈肌裂孔食管癌切除术复发率与常规手术无差异，但术后并发症发生率低，安全性更好。

除了经膈肌裂孔的手术，胸腔镜腹腔镜联合食管癌手术也逐渐被应用[8]。因其创伤小、恢复快和安全性高等优点[9]，这种术式也逐渐被应用于食管癌患者的手术治疗。殷仕宝等[10]比较了用胸腔镜、腹腔镜联合手术与常规开放性手术治疗食管癌的效果。数据表明，胸腔镜、腹腔镜联合手术组患者术中出血量更少，术后拔出胸腔引流管的时间更短，术后并发症的发生率更低。陈友等[11]进行了类似的研究，结果表明，胸腹腔镜联合食管癌手术在手术时间、术中淋巴结清扫数目与开放手术相比无明显差异，而术中出血和术后不良反应发生率低于开放手术组。

2 食管癌的非手术治疗

2.1 同步放化疗

根治性同步放化疗是目前治疗不可手术食管癌的标准方案[12]。放射治疗可以最大程度的杀灭射野内的肿瘤细胞，促进肿瘤缩小，使肿瘤原发病灶得到控制。定期化疗可以一定程度的消灭放射野外的循环肿瘤细胞，降低恶性肿瘤远处转移率；此外，放疗中加入化疗，还可以提高放疗的敏感性，提高肿瘤细胞被杀灭的比例。放化疗联合可以发挥协同作用，对于不可手术但能耐受同步放化疗患者具有重要意义。

根据2016年ESMO（欧洲肿瘤内科学会）的指南:对于早期食管癌，术前使用顺铂和氟尿嘧啶类药物进行化疗并没有提高肿瘤的切除率和总生存率，而患者术后的死亡率反而增加。有研究也指出，cT2N0的所有患者中有一半患者术后存在淋巴结转移，但即便这样，单纯手术治疗也应该是该分期患者的首选方法[13]。

新辅助同步放化疗（即术前同步放化疗）在局部晚期食管鳞癌的有效性尚存争议。Yang等[14]比较了新辅助同步放化疗加手术和单纯手术治疗局部晚期食管鳞癌患者的生存率和安全性。在新辅助同步放化疗组中，患者接受静脉注射长春瑞滨+顺铂的联合化疗方案和总剂量为40Gy/20F/4w的放疗方案。数据显示，相对于单纯手术切除，新辅助同步放化疗组在随后的手术中有较高的R0切除率（98.4 vs 91.2；P=0.002），较好的中位总生存期（100.1个月 vs 66.5个月；P=0.025）和长期的无病生存期（10个月vs41个月；P=0.001）。术后并发症率两者相似。而围手术期死亡率，新辅助同步放化疗组为2.2%，单纯手术组为0.4%，（P=0.212）。研究表明，新辅助同步放化疗提高了无进展生存率和总生存率，在临床工作中是可行的。Fan等[15]通过一个回顾性分析比较了局部晚期食管癌术前同步放化疗和术前化疗的疗效。结果发现，就生存率而言，术前同步放化疗组比术前化疗组高（P=0.002）。而术前同步放化疗组比术前化疗组有着更多的并发症和围手术期死亡率。此meta分析同样赞同术前同步放化疗能提高患者总生存时间的观点。

对于食管癌患者放疗后复发，也有学者做了研究。高岭等[16]对再程放疗的研究发现，化疗联合再程放疗组的有效率要明显高于单纯再程放疗组（P=0.035）。但就1年生存率为、2年生存率和3年生存率而言，两者并无统计学差异。

卢驰等[17]认为三维适形放疗和挽救性放疗总剂量大于45Gy的患者有更长的生存时间。有其他学者指出，再程放疗剂量大于60 Gy时，出现食管瘘和食管纤维化狭窄的概率明显增加。对于再程放疗的剂量，考虑到同一照射野内重复照射的因素，再程放疗剂量推荐以50 Gy/25F，5周为宜。

2.2 分子靶向治疗

部分一线方案化疗失败的患者会行二线方案化疗，可二线化疗方案化疗的效果不尽人意，中位生存率仅为5-10个月。近年来，针对EGFR、HER-2、VEGF、VEGFR、PD-1和PD-L1等靶点的药物相继问世，某些药物取得了一定的临床疗效。

Suntharalingan等[18]为了明确西妥昔单抗的疗效，进行了如下研究，328例进展期食管癌患者被随机分组。对照组（169例）仅行同步放化疗，实验组（159例）在同步放化疗期间加用西妥昔单抗。结果发现，西妥昔单抗在在同步放化疗中的加入并没有改善总生存率。该结果表明在未选择食管癌患者人群中使用西妥昔单抗几乎没有益处。该研究也凸现了预测生物标志物在治疗食管癌中的重要性。Huang等[19]为研究吉非替尼在食管癌中的作用，对54例EGFR过表达进展期食管癌患者进行了多中心单臂实验。结果表明，吉非替尼在EGFR过表达或扩增的进展期食管癌患者中显示出了良好的效果，并可能成为未来治疗食管癌的分子靶向药物，在EGFR过表达或扩增的进展期食管癌患者中进行研究可能是寻找该靶点的方向。

TRIO-013/LOGiC实验[20]是一个拉帕替尼对未经治疗的HER-2扩增的进展期胃食管腺癌患者的疗效研究。HER-2基因阳性表达的胃食管腺癌患者被随机分为两组。对照组使用卡培他滨+奥沙利铂化疗，实验组在此基础上加用拉帕替尼。结果发现，实验组的中位生存率较对照组没有延长，但中位无进展生存率有所延长。进一步分析数据可见，亚洲患者和年轻患者使用拉帕替尼获益明显，总生存率显著延长。这种在种族和年龄上的疗效差异需要后续的进一步验证。

PD-1和PD-L1是近年来发现的免疫抑制分子。KEYNOTE-012实验[21]证明了Pembrolizumab在晚期胃食管结合部癌的疗效。数据说明，亚洲人群与其他地区人群无药物疗效差异。并且仅有13%的患者发生3~4级的不良反应。不良反应包括甲状腺功能减退、肺炎和乏力等。结果证实，Pembrolizumab对晚期胃食管结合部肿瘤具有一定的疗效。

2.3 食管内支架治疗

部分食管癌患者前来就诊时已到晚期，患者的一般情况和身体状态已不能耐受手术和放化疗治疗。还有一些患者经手术和放化疗治疗后局部出现复发，已不适合再次手术或放化疗治疗。这些患者的食管往往重度狭窄，长期的进食困难会导致营养摄入严重不足。食管内支架治疗可以有效解除局部梗阻[22]，延长患者生命。食管支架置入术的指征包括:心肺功能差，不宜行手术治疗的食管癌患者；存在远处转移而不能手术的食管癌患者；术后复发而不宜再次手术的食管癌患者；出现食管气管瘘或食管纵隔瘘的患者。这种治疗方式仅仅能临时缓解患者的梗阻，改善患者的进食，并不能阻止癌细胞的生长。所以，食管内支架治疗并不是食管癌的首选治疗。

2.4 食管癌的免疫治疗

大多食管癌患者确诊时为晚期或已发生转移，失去了手术的机会，预后差，因此，采取合适的治疗策略有助于改善其预后。肿瘤免疫微环境（Tumor immune microenvironment，TIME）在多种肿瘤中的生物学作用和意义已被逐渐认识。近来，随着对免疫检查点抑制剂研究的不断深入，程序性死亡受体 1（Programmed cell death 1，PDCD1，也称 PD-1）/程 序 性 死 亡 受 体 配体 1（Programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称 PD-L1）通路成为肿瘤免疫治疗领域的热点。PD-1和PD-L1是重要的免疫检查点抑制剂，Doi等[23]的实验研究证实了派姆单抗在PD-L1阳性晚期ESCC患者中具有一定的抗肿瘤活性和安全性。KEYNOTE-059试验[24]和KEYNOTE-180试验[25]证实派姆单抗在食管癌中II期临床研究中的抗肿瘤活性和安全性。朱卫伟等[26]研究提示食管鳞癌组织中PD-1和PD-L1的阳性表达率分别为36.7%、49.0%，均高于癌旁正常食管黏膜组织。为食管癌免疫治疗提供理论基础。Kudo等[27]报道Nivolumlab在晚期食管鳞癌经正规治疗失败后多中心单臂Ⅱ期研究，客观缓解率为17.2%，疾病控制率为42%，安全性较好，中位总生存期达12个月，45%患者生存期达12个月。

3 小节

虽然食管癌的治疗方式和手段更加多样，其治疗仍存在许多困难。手术治疗在创伤性和预防并发症方面取得了很大的进步，但仍存在较多的争议和不足，尤其是食管癌术前同步放化疗可以提高患者生存率的观点，需要外科医生充分认识。食管癌靶向治疗虽然取得了一定的进展，但临床研究结果不尽人意。肿瘤异质性可能是靶向药物疗效不佳的原因之一。寻求可靠有效的基因靶点、免疫治疗是食管癌治疗未来的研究方向。