中医药治疗腹泻型肠易激综合征的机制研究进展

董明灿，黄鹤,2*，胡霞

(1.湖北中医药大学，湖北 武汉；2.湖北省中医院，湖北 武汉)

0 引言

肠易激综合征(irritable bowelsyndrome，IBS)是一种腹痛伴有排便习惯改变的肠道功能紊乱性疾病，且临床上缺乏器质性改变及生化异常的指标[1]。IBS 发病率高，在胃肠道疾病中可占50%[2]。临床上，IBS 可分为四种亚型，其中以腹泻为主的肠易激综合征(IBS-D)最为多见[3]。IBS-D 病情复杂，容易反复发作，严重影响患者的生活质量[4]。近年来，中医药在治疗IBS-D 上具有显著的临床疗效[5]，但其具体的作用机制尚不明确。因此本文就中医药治疗IBS-D 的作用机制作一综述。

1 对脑肠肽的影响

脑肠肽是一种分布于胃肠道及神经系统的小分子肽类物质，并可在中枢神经系统和胃肠神经系统之间传递，形成脑肠轴[6]。在IBS-D 的发病机制中，脑肠肽起着重要作用[7]。研究表明，脑肠肽的异常可影响胃肠道的内脏敏感状态和胃肠运动，从而产生腹痛、腹泻等症状[8]。有报道发现，中医药的作用机制可能是通过降低IBS-D 患者血清5-HT3R、CGRP 等脑肠肽分子而起到调控脑肠轴的作用[9,10]。徐向前[11]通过动物实验发现，中成药补脾益肠丸联合艾灸能够显著降低IBS-D 大鼠血浆、十二指肠及下丘脑中的SP、VIP 含量，调整脑肠轴的异常，改善IBS-D 大鼠的症状。彭美哲等[12]研究发现，治疗组用痛泻要方加减(炒白术，土白芍，防风，陈皮，党参，佛手，郁金，甘草，柴胡，煨木香，煨葛根，枳壳等)治疗，可降低肝郁脾虚证IBS-D 患者血浆中5-HT、CGRP、VIP、CCK 的含量，且CGRP 的改善水平明显优于对照组，认为其作用机制与胃肠激素有关。杜娟等[13]运用敦煌古医方《茯神汤》加减治疗，发现IBS-D 大鼠5-HT 的血清含量显著降低，从而降低肠道对外界的敏感性。赵艳[14]在匹维溴铵片治疗的基础上加用参苓白术散加减治疗IBS-D 患者，发现治疗组有效率为92.45%，明显高于对照组(有效率为76.92%)，治疗组症状积分改善优于对照组，两组治疗后均可降低CCK、SP 水平，升高NPY 含量，且直肠感知阈值、腹痛阈值及排便阈值较对照组明显增加，推断其作用机制可能通过降低 CCK、SP 水平，升高NPY 含量，来减少胃肠运动，降低肠道敏感性。

2 对炎性细胞因子的影响

肠黏膜低度炎症一直是IBS-D 发病机制中的研究热点，可表现为TNF-α、IL-6 等炎性细胞因子的升高[15]。有文章显示，中医药在治疗IBS-D 上，可显著降低患者血清中TNF-α、IL-6 和IL-8的含量，而减轻肠道炎症反应[16,17]。杨梅等[18]通过运用温胃调肠颗粒(柴胡，川芎，白芍，白术，甘草)进行动物实验研究，发现其抑制IBS-D 模型大鼠IL-1β、IL-6 的水平优于模型组，且与阳性对照一致，认为其作用机制可能与抑制炎症细胞因子水平，从而改善炎症诱导IBS-D 大鼠的症状有关。研究表明，p38 丝裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)信号通路与炎症反应密切相关，因此p38MAPK 成为抗炎治疗的重要靶点[19]。p38MAPK 信号通路可调控下游炎性细胞因子的表达，而改善炎症反应。郭军雄等[20]发现，痛泻要方中、高剂量组可明显抑制IBS-D 大鼠结肠组织中p38 MAPK mRNA、蛋白的表达，降低TNF-α、IL-6、IL-1β 的含量，推测痛泻要方可能通过抑制p38 MAPK 信号通路的活化，减少下游炎性因子的含量，从而降低肠道炎症反应。

3 对肠道菌群的影响

肠道菌群在正常情况下保持着相对平衡，当肠道菌群失调时，肠黏膜免疫系统受到影响，可诱导肠道疾病的发生。现代研究表明，肠道菌群失调参与IBS-D 的多种发病机制[21]。且研究显示，中医药在治疗IBS-D 上可通过调节肠道菌群而达到治疗IBS-D的目的。张星星等[22]通过健脾疏肝方(由痛泻要方、参苓白术散、香连丸加减而成)联合针灸治疗，发现可升高IBS-D 患者的双歧杆菌、降低肠杆菌的数量，且升高有益菌群定植抗力(CR)，与阳性对照组相比均有显著差异，认为其作用机制可能为调节肠道菌群丰度、升高有益菌群定植抗力。宋小平等[23]在对照组的基础上联合加味逍遥散治疗IBS-D 患者，发现观察组乳酸菌、双歧杆菌升高及肠杆菌、肠球菌、酵母菌下降的程度明显优于对照组，推断其机制是促进正常菌群的生长抑制非正常菌群的生长，从而调节肠道生态环境的平衡。刘佳星等[24]研究发现，经过复合因素造模的脾肾阳虚型IBS-D 大鼠存在肠道菌群失调的现象，且四神丸可降低该模型大鼠的变形菌门和支原体属，并升高梭菌属、Turicibacter和Romboutsia 的数量，发挥治疗IBS-D 的作用。齐绍云等[25]通过药理实验发现，防风能够增加IBS-D 模型大鼠双歧杆菌、减少肠杆菌的数量，并可抑制肠道丝氨酸蛋白酶的表达，而改善感染后肠易激综合征大鼠的症状。

4 对基因与蛋白的影响

目前，相关基因与蛋白的表达异常是IBS-D 发病机制中的研究热点之一。中医药在治疗IBS-D 上能够明显抑制相关基因及蛋白的表达，为今后研究提供了新方向。杨梅等[26]研究发现温胃调肠颗粒(柴胡、川芎、白芍、白术、甘草等)能够降低IBS-D 模型大鼠结肠中的CGRP、SP mRNA 和蛋白的表达，减少CGRP、SP 的含量，以达到治疗IBS-D 的目的。

有研究发现，SCF 可结合c-Kit 受体，形成SCF-Kit 系统，从而使Cajal 间质细胞(ICC)表达增加，诱导IBS 的发生[27]。近年来，SCF-Kit 系统受到了广泛关注[28]。李慧等[29]通过熄风化湿方治疗IBS-D 大鼠，发现可降低模型大鼠腹壁撤退反射评分(AWR)，并抑制SCF、c-Kit 蛋白和mRNA 表达，推测内脏敏感状态的改善可能与抑制SCF-Kit 系统的异常激活有关。

细胞癌基因fos(c-fos)是一种早期即刻基因，为激活神经元的标志物，参与脑组织重要信号的传导及调控。生理状态下，c-fos一般不表达，当多种伤害刺激因素作用于机体，可诱导c-fos 表达增加[30]。李聪[31]发现痛泻要方能够明显降低IBS-D 大鼠c-fos mRNA 及蛋白的表达水平，从而改善内脏敏感性，达到治疗IBS-D的目的。朱慧渊[32]也通过动物实验研究发现，痛泻要方可减少IBS-D 大鼠SP、c-fos 阳性表达，改善大鼠的炎症反应及内脏敏感性，对IBS 起到一定的防治作用。

5 其他机制

唐蓉珠等[33]研究发现，疏肝饮挥发油组分可能通过抑制IBS-D 模型大鼠结肠组织中的BDNF 及酪氨酸激酶受体B(TrkB)蛋白表达，降低小肠推进率，推测其作用机制是降低BDNF、TrkB蛋白的表达而改善肠道动力异常。孙大娟等[34]采用加味理肠饮(炒白术，茯苓，白芍，党参，柴胡，香附，良姜，桂枝，陈皮，防风，合欢皮，炙甘草)治疗后，IBS-D 患者的门括约肌静息压力(ARP)、直肠静息压力(RRP)、直肠初始感觉及最大耐受阈值明显改善于治疗前，认为其作用机制可能与调节肠道动力及降低内脏高敏状态有关。

6 结语

综上所述，中医药治疗IBS-D 的作用机制研究多集中于分子水平，并以脑肠肽为主。近年来，肠道低度炎症假说的提出，使炎症细胞因子也成为其作用机制的研究热点之一。且基因多样性的相关机制研究也逐渐发展起来，丰富了中医药治疗IBS-D 的作用机制研究。但关于其具体的机制仍不明确，需要我们去进一步挖掘。

随着现代社会的快速发展，人们的生活压力也越来越大，进而导致IBS-D 发病率逐年升高，且严重影响患者的生活质量。IBS-D 的发病由多种机制共同参与，但西医治疗多针对于某一具体机制，而且治疗效果不好，病情易反复，不良反应多。因此寻找有效的治疗方法是防治IBS-D 的关键。中医药在治疗IBS-D 上是以整体观念为本，根据中医临床基础及中医诊断学进行辨证论治，达到调整机体阴阳平衡及标本同治的效果。目前研究表明，中医药可以通过多种机制治疗IBS-D，临床疗效显著，且具有明显的远期疗效、不良反应少及复发率低等特点。虽关于中医药治疗IBS-D 的作用机制研究日益增多，但仍存在着许多问题：(1)研究多集中热点机制上，重复性工作较多，(2)临床实践研究相对于较少，等等。所以就中医药治疗IBS-D 的作用机制作一总结，希望为后面研究提供有效的参考。