20例眼部黑色素瘤的临床影像及病理特征的分析

崔 莎 杨雨寒 陈洪雷

(1.武汉大学基础医学院病理学教研室 武汉 4430071；2.湖北省襄阳市中心医院眼科 襄阳 441021)

恶性黑色素瘤起源于色素膜的黑色素细胞，或有产生色素潜能的细胞，是一种少见的高度恶性肿瘤[1]。眼部为继皮肤之外最常见的好发部位，为进一步认识眼部黑色素瘤的临床病理特征，早期诊断早期治疗，有效判定预后，改善患者的生存质量，本研究回顾性分析了20例眼部黑色素瘤患者的临床影像和病理学资料及其复发和转移情况，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集自2008年1月～2016年12月在襄阳市中心医院就诊并确诊为眼部黑色素瘤的20例患者，男12例，女8例，均为单眼发病，右眼11例，左眼9例。发病年龄41～50岁7例，51～60岁9例，61～70岁3例，70岁以上1例。发病高峰年龄集中在41～60岁，占全组患者80%。

1.2 检查方法

眼科常规检查，B型超声检查及眼部核磁共振检查，其中4例怀疑脉络膜黑色素瘤患者行眼底造影及脉络膜造影检查。

所有患者眼部黑色素瘤组织标本，采用10%甲醛溶液常规固定包埋，切片，常规苏木精-伊红染色，光学显微镜下观察确诊。所有病例进行免疫组织化学染色检测S-100、HMB45、Melan-A以用于鉴别诊断。阳性对照采用典型的色素痣，阴性对照以PBS代替一抗。

1.3 统计学方法

采用SPSS18.0统计学软件进行统计学分析。发病部位和病理类型的分布以及不同病理类型的眼部恶性黑色素瘤间扩散率的差异比较，采用χ2检验和精确概率法。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 发生部位

20例眼部恶性黑色素瘤中来源于葡萄膜有16例，其中来源于虹膜者有3例，睫状体1例，脉络膜12例。发生于结膜者2例，发生于眼睑皮肤者1例，病变位于上睑；眼眶继发性病变者1例，因眼部恶性黑色素瘤行眼球摘除术后再次发现眶内肿块而就诊。眼部恶性黑色素瘤发生于葡萄膜占总病例数的80%(16/20)，显著高于其他部位合计的20%(4/20)(χ2=14.4,P<0.01)。

2.2 组织病理学分型

采用1980年WHO的分类标准，在光学显微镜下按照细胞类型将黑色素瘤分为梭形细胞型(又分A型、B型)、上皮样细胞型、混合细胞型、其他型(如坏死型、气球状细胞型等)4型。本组病例中梭A细胞型9例，梭B细胞型5例，混合细胞型3例，上皮细胞型2例，其他型1例。其中梭形细胞型占70%(14/20)，显著高于其他亚型30%(6/20)(χ2=6.4,P=0.011)，表明眼部黑色素瘤中梭形细胞型最为常见。

2.3 免疫组化情况

S-100蛋白阳性20例，100%表达；HMB-45 蛋白呈阳性18例，占90%；Melan-A蛋白阳性15例，占75%。所有病例中至少有1～2个指标呈阳性表达，三者联合检测的灵敏度为100%，特异度为88.33%。

2.4 眼部B超表现

3例虹膜黑色素瘤眼部B超提示对应虹膜区密度较高，内部见均匀回声，根部为圆形或类圆形，但未见明显血流信号。1例睫状体黑色素瘤示玻璃体腔内晶状体下方可探及一高回声团，向玻璃体突出，大小约1.5cm×1.3cm，并且右眼玻璃体内可见一条强回声光带，一端与视神经相连。脉络膜黑色素瘤B超具有4个明显特征：(1)肿瘤呈蕈状或圆顶样生长；(2)低到中等内反射，伴有或不伴声衰减及脉络膜挖空征；(3)脉络膜凹陷：因瘤体增长压迫巩膜面呈眼球球壁凹陷；(4)较大的高度-基底比率。根据以上特征本组12例脉络膜黑色素瘤中9例形态为蘑菇状、半球形和类圆形，病变边界均较清晰，内回声不均匀或均匀，出现典型“挖空”现象2例，脉络膜凹陷征3例，伴有视网膜脱离2例，表现为玻璃体内可见一条强回声光带，一端与视神经相连。

2.5 眼部核磁共振表现

12例脉络膜黑色素瘤扫描结果显示病变多呈蘑菇状或类球形，表现为典型的T1WI高信号、T2WI低信号的有8例，2例伴视网膜脱离，显示为肿物前方低信号影。1例发生于眼眶扫描显示：右眶外下方见形状不规则高密度块影，边界清，其内密度不均匀，因瘤内含较多脂肪及坏死组织，T1WI及T2WI均呈中等信号。1例睫状体黑色素瘤MRI表现为虹膜睫状体区及邻近眼环组织见不规则软组织结节，T1WI高信号、T2WI低信号，MRI增强结节明显强化。

2.6 预后相关因素分析

2.6.1发生部位

在随访的3年中，发生于虹膜者3例，行局部切除术后均未出现复发及远处转移；1例发生于睫状体未手术者在发病后6个月内死亡；脉络膜12例中有3例出现肝转移，其中1例于1年后死亡；发生于眼眶者1例行局部切除手术后1年复发；发生于结膜2例及上睑皮肤1例局部切除术后均未出现复发及远处转移。

2.6.2肿瘤大小及有无转移

根据COMS制定的标准[2]：肿瘤最大基底直径>16.0mm或肿瘤顶端高度>10.0mm为大肿瘤；肿瘤最大基底直径<5.0mm，高度<3.0mm为小肿瘤；介于二者之间为中等大小肿瘤。本组病例中有3例诊断为大肿瘤，行眼球摘除术后均发生了远处转移，其中发生于睫状体1例在发病6个月后死亡；1例发生于脉络膜者于肝转移后1年死亡；其余病例诊断为中等大小肿瘤，在随访期内均存活。

2.6.3组织病理学分型

所有患者随访3年，组织病理分型与扩散或复发情况：梭A细胞型11.11%(1/9)、梭B细胞型0.0%(0/5)、混合细胞型33.3%(1/3)、上皮细胞型100%(2/2)、其他类型100%(1/1)，其他型及上皮细胞型的肿瘤扩散率或复发率100%(3/3)显著高于其他病理类型11.8%(2/17)(χ2=10.6,P=0.009)。

3 讨论

眼部黑色素瘤是一种罕见的疾病，但是是最常见的非皮肤源性的黑色素瘤，也是最常见的成年人眼部的原发性恶性肿瘤。眼部黑色素瘤常起源于血供丰富的眼球壁中层的葡萄膜，其中脉络膜占85%，虹膜占6%，睫状体占9%。脉络膜黑色素瘤是成人最常见的原发性眼内恶性肿瘤，发病率约1/10万，以白种人为高，黑人少见，占葡萄膜黑色素瘤的85%[3]。平均发病年龄约为50岁，50%发生于50岁以后，男女发病率相近，左右眼发病率一致。绝大多数是单眼、单灶性发病，而双眼发病或同一眼内多灶性肿瘤的病例非常罕见[4]。本组20例患者中，男12例，女8例，均为单眼发病，右眼11例，左眼9例。发病高峰年龄集中在41～60岁，占全组患者的80%，表明青壮年是本病的好发年龄，需要临床密切观察。常规HE染色结合黑色素瘤的免疫组化标记物(S-100、HMB45和Melan-A)进行眼部黑色素瘤的早期诊断，对其预后的判断至关重要。

影响眼部黑素瘤预后的主要因素有：(1)组织学亚型：恶性程度依次为上皮细胞型>混合细胞型>梭形细胞型，且梭形细胞型较少转移[5]。因梭形细胞相互黏着紧密，周围一般有高密度的网状纤维包绕，故很少发生转移，因此预后较好；上皮样细胞型瘤细胞有明显异形性和病理性核分裂像，且周围缺乏网状纤维，瘤细胞间黏附性很弱，故其转移，死亡率较高。本组资料表明，其他型及上皮细胞型肿瘤共计3例几乎均发生了扩散或复发，预后较差；而14例梭形细胞型肿瘤只有1例发生了扩散或复发，预后相对较好。(2)肿瘤的大小：体积较小的肿瘤预后较好，体积小的肿瘤(小于10mm×10mm×2mm)多半为低度恶性，体积越大，预后越差。瘤体基底部的宽度比瘤体隆起的高度更为重要，瘤体与巩膜接触面越广，越容易向眼外扩散或发生全身转移。本组病例中有3例诊断为大肿瘤，行眼球摘除术后均发生了远处转移，其中1例睫状体黑色素瘤在发病6个月后死亡。1例发生于脉络膜者于肝转移后1年死亡。其余病例诊断为中等大小肿瘤，在随访期内均存活。最常见转移部位是肝脏(56%～100%)，从肝转移到死亡的平均时间大约0.5年[2]。通过大样本对照研究，目前已掌握还有发病年龄、肿瘤部位及是否累及睫状体、继发青光眼、有无巩膜外或视神经浸润等临床特征均和眼部黑色素瘤的预后密切相关。本组病例中诊断为睫状体黑色素瘤的患者年龄为70岁，且肿瘤较大，同时继发青光眼，预后较差。睫状体黑色素瘤由于病变常隐匿于虹膜后，且在病变变大前很少有临床症状，故诊断较晚，同时丰富的睫状体血供增加了血行播散的风险，故与虹膜或脉络膜黑色素瘤相比，由睫状体或睫状体内产生的黑色素瘤更具侵袭性[5]。

近年分子生物学技术在评估眼部黑色素瘤的临床预后方面具有一定的准确性，1号、3号、6号和8号染色体的畸变决定了葡萄膜黑色素瘤患者的存活率。单倍体型染色体3的存在表明是高风险的黑色素瘤，转移的风险增加。50%的具有单倍体型染色体3的患者会在3年内死亡[6]，具有二倍体型染色体3的患者如果伴有8q扩增则预后会很差[7]。肿瘤活检的基因表达谱(GEP)也可用于预测脉络膜黑色素瘤预后。国外一项对来自12个肿瘤中心的459名葡萄膜黑色素瘤患者的研究中发现GEP与葡萄膜黑色素瘤的预后有很强的相关性[8]。BRCA1相关蛋白1(BAP1)的突变也与葡萄膜黑色素瘤的发病以及预后相关[9]。

总之，眼部黑色素瘤是一种预后较差的恶性肿瘤。早期发现和早期治疗对改善患者预后具有重要意义，但由于本组样本有限，对于其临床病理特征尚有待进一步研究。