进展期胃癌新辅助化疗研究进展△

韩晨，赵爱光，李朝燕

1上海中医药大学附属龙华医学院，上海200023

2上海中医药大学附属龙华医院肿瘤科，上海200023

胃癌是常见的消化系统恶性肿瘤之一，2018年国际癌症研究机构统计数据显示[1]，大部分胃癌的新发病例发生在发展中国家，其中中国新发病例超过全球病例总数的40%，发病率和病死率均明显高于世界平均水平。2015年中国胃癌新发病例数和病死病例数均位居全球第2位[2]，5年生存率仅为27.4%[3]，严重影响中国的经济发展和身体健康。

目前，根治性手术仍是治愈胃癌的唯一治疗方式，但由于早期胃癌缺乏特异性临床表现，多数患者确诊时已为进展期[4]，即使进行了根治性切除手术，仍有40%～60%的患者可出现肿瘤复发或转移，大样本数据显示，中国Ⅲ期胃癌患者的5年总生存率仅为18.9%～44.4%，总体预后不佳[5]。近年来，随着对胃癌不断的深入研究，胃癌的治疗从单一的手术治疗模式逐渐进入多学科参与的综合治疗模式[6]，欧洲强调围手术期化疗，北美提倡术后同步放化疗，亚洲则主张D2根治术结合术后辅助化疗。手术是治疗胃癌的重要手段，但也存在刺激肿瘤发展、促进潜在微转移灶加速生长的风险[7]。早期GASTRIC研究[8]肯定了术后辅助化疗对延长患者生存期的重要价值，但手术及并发症可能会降低患者对后续化疗的耐受性，影响甚至无法进行术后辅助化疗。从其他角度寻找一种提高胃癌治疗效果的手段以改善患者的预后，一直是临床研究的热点。早在1982年，就有美国学者提出了新辅助化疗的概念[9]，当时新辅助化疗主要用于头颈部、乳腺、膀胱等部位的抗肿瘤治疗。20世纪90年代初，Wilke等[10]和Plukker等[11]的研究表明，对于初始治疗无法手术切除的胃癌患者，新辅助化疗可提高手术的切除率并延长中位生存期。这些早期研究尽管存在纳入标准不统一、定义模糊等不足[12]，但初步证实了术前新辅助化疗在胃癌中的应用价值。新辅助化疗因具有降低肿瘤分期、提高R0切除率的优势逐渐受到临床重视，本文就胃癌新辅助化疗的研究进展进行综述。

1 新辅助化疗的术前分期检查

近年来，胃癌综合治疗体系以TNM分期作为指导核心已成为国内外专家的共识[13]，胃癌新辅助化疗的患者选择必然也建立在准确的术前分期评估的基础上。用于术前分期检查的手段很多，主要有超声内镜、计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）、正电子发射计算机断层显像（position emission tomography，PET）-CT等，这些检查手段的优劣势也不尽相同。

目前，超声内镜是判断胃癌T分期最可靠的无创检查方法[14]，Meta分析结果显示，超声内镜诊断T3期以下与T3期以上肿瘤浸润程度的灵敏度为86%，特异度为90%[15]。但受距离的限制，超声内镜难以准确定位N分期和远处转移。CT是临床最为常用的术前分期检查手段，其诊断准确度为77.1%～88.9%[16]，被美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推荐应用于术前分期检查。Luo等[17]的一项Meta分析结果显示，CT诊断术前N分期的灵敏度和特异度分别为67.0%和86.0%，但由于缺乏组织学特异性，在诊断N分期的准确性上还有待提高。磁共振成像（MRI）可与CT形成良好互补，对于CT检查结果无法确定的可疑肝转移、腹膜转移病灶，MRI可利用功能成像手段如扩散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）更清晰地显示[18]；包权等[19]比较手术病理分期与术前MRI结合DWI技术诊断39例胃癌患者的分期情况，结果显示，MRI结合DWI技术诊断T、N、M分期准确度分别为69.23%、71.79%、89.74%，与手术病理结果保持了较好的一致性。PET-CT更倾向于被作为评估治疗后疗效的工具，可提供病灶的功能代谢等分子信息，对肺、骨等远处脏器转移排查的准确性明显高于CT[20]，PET-CT凭借的是肿瘤细胞对显像剂的高摄取能力，对于某些摄取水平较低的胃癌类型，如印戒细胞癌、黏液腺癌等，可能存在假阴性的情况。此外，PET-CT的检查费用较高，也是限制其广泛应用的原因之一。

近年来，随着腹腔镜技术的发展，诊断性腹腔镜探查也成为胃癌术前分期检查的一项选择。临床医师可通过该检查清晰地观察患者腹腔内肿瘤的生长情况，包括胃部原发病灶的部位、大小、与周围组织器官的关系，以及是否存在腹膜转移等。目前，影像学检查手段普遍存在对腹膜种植转移灵敏度较低的技术局限性[21]，而腹膜转移是胃癌最常见的远处转移方式之一[22]，提高腹膜转移的诊断准确度具有很大的临床价值。一项系统回顾性研究指出，腹腔镜探查诊断腹膜转移的准确度为85.0%～100%，灵敏度为73.7%～98.5%，特异度为83.0%～100%[23]。

上述检查手段虽已在临床中逐渐广泛使用，但目前仍缺少较高级别的临床研究依据。检查手段总体的灵敏度和特异度也仍然存在一定的局限性，还有待进一步提升检查仪器的技术水平以更精确地诊断术前分期，从而更好地指导胃癌新辅助化疗临床诊治工作。

2 新辅助化疗的患者选择

术后肿瘤进展风险较高的患者是胃癌新辅助化疗的受益人群，因此，针对患者个体确定合适的新辅助化疗方案，术前明确诊断临床分期显得尤为重要。目前，国内临床主要将新辅助化疗用于术前分期为T3～4或N1～3且无远处转移的局部进展期胃癌患者。进展期胃癌患者手术治疗可能存在部分患者不能达到根治性切除的情况，尤其是存在较多局部淋巴结转移的患者。针对这类胃癌患者，术前进行新辅助化疗可达到降低肿瘤活性，消除可能存在的微小转移灶的作用。Kochi等[24]开展的Ⅱ期临床试验对纳入的48例进展期胃癌患者进行2个周期的多西他赛+替吉奥（DS方案）新辅助化疗，化疗后12%的患者肿瘤临床分期降期至I期，根治术完成率达88%。值得一提的是，该研究在纳入标准里强调了术前CT表现上至少可见4个＜2 cm或至少有1个≥2 cm的淋巴结。而早前一项研究也发现类似的淋巴结转移情况下，单纯手术的根治性切除率只有76.1%，联合2～5个周期的DS方案新辅助化疗后，手术根治切除率达85.7%，化疗完成率也较高[25]，该Ⅱ期研究虽为单臂研究，但与先前研究结果相仿，表明DS新辅助化疗方案可提高存在淋巴结转移的进展期胃癌患者的治疗效果。

Lauren分型对胃癌的预后有一定的指导价值，从Lauren分型的角度筛选新辅助化疗的用药亦是胃癌个体化治疗的体现。FLOT4-AIO临床试验发现，肠型胃癌患者应用多西他赛在内的新辅助化疗方案可提高病理缓解率[26]。而日本一项比较2个周期和4个周期顺铂+替吉奥（CS方案）、2个周期和4个周期多西他赛+顺铂+替吉奥（DCS方案）的析因设计的早期结果显示，无论是肠型还是弥漫型胃癌患者使用含多西他赛在内的三药方案并不能提高患者的病理缓解率，上述结果的差异可能与两项研究中氟尿嘧啶类药物不同的剂量强度有关[27]。还需要更多的研究验证有关多西他赛及其他化疗药物更能让哪类胃癌患者获益。

3 新辅助化疗的常用化疗方案

新辅助化疗方案选择的基本原则是高效低毒，选择方案时不仅依据药物的作用机制和不良反应，还要考虑患者的个体情况和耐受程度，由此决定了术前化疗的质量，影响了患者的后续治疗及预后。

2006年开展的MAGIC临床试验[28]，确立了表柔比星+顺铂+5氟尿嘧啶（ECF方案）为欧洲胃癌新辅助化疗的标准方案，该试验纳入503例胃癌、胃食管结合部癌和食管下段腺癌的患者，随机分为单纯手术组和手术联合ECF方案新辅助化疗组（联合组），结果显示，联合组患者的5年总生存（overall survival，OS）率明显高于单纯手术组（36.3%vs23.0%，HR=0.74，95% CI：0.59～0.93，P=0.008）。2007年的FNCLCC/FFCD试验[29]对胃癌及食管胃结合部及下段食管癌患者术前采用顺铂+5-氟尿嘧啶（DDP方案）辅助化疗，结果证实，术前化疗可明显提高无病生存（disease free survival，DFS）率（34%vs19%，HR=0.65，95% CI：0.48～0.89）和OS率（38%vs24%，HR=0.69，95% CI：0.50～0.95）。虽然这两项试验纳入的远端胃癌患者比例较少、D2淋巴结清扫率较低，但却证实了新辅助化疗的安全性和有效性，推动了将新辅助化疗写入胃癌诊疗指南的进程。

由于中西方人种体质、生物学特性存在差异，且治疗理念和诊疗技术有所不同，欧美的新辅助化疗共识并不完全适用于亚洲患者，亚洲研究团队也在努力探寻着适合自己的方案。日本倡导替吉奥为基础的化疗方案，2014年，日本开展的Ⅱ期COMPASS临床试验证实[29]，4个周期的替吉奥/紫杉醇+顺铂的新辅助化疗方案可使患者术后病理学完全缓解率达10%。同年，日本另一项JCOG 0405研究结果显示[30]，具有广泛淋巴结转移的进展期胃癌患者，术前进行2～3个周期的替吉奥+顺铂方案化疗后，进行清扫腹主动脉旁淋巴结的D2根治术，R0切除率达88%，3、5年生存率分别为58.8%、52.8%。国内也开展了奥沙利铂+亚叶酸钙+5-FU（FOLFOX方案）、奥沙利铂+卡培他滨（XELOX方案）等的临床研究，王湘等[30]推荐将改良FOLFOX6方案作为进展期胃癌新辅助化疗的方案，该研究纳入的73例患者中根治比例达91.8%，表明改良FOLFOX6方案作为新辅助化疗方案可能使进展期胃癌患者获得更高的R0切除率。可惜的是，新辅助化疗后未出现完全缓解患者（但有2例患者达到病理学完全缓解），完全缓解+部分缓解组和疾病进展+病情稳定组患者也未发现明显生存差异。虽然该研究中心单一、病例数较少、缺乏对照组，对于中国胃癌患者的术前治疗还是有很大的参考价值，目前该方案已被列入中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）胃癌诊疗指南推荐[31]。CLASSIC研究证实了卡培他滨+奥沙利铂（XELOX方案）作为胃癌术后辅助化疗方案的安全性和有效性，但部分术后患者化疗耐受性较差，影响术后辅助化疗的效果[32]。在此基础上开展的NEO-CLASSIC研究[33]对54例局部进展期胃癌患者术前术后分别进行了4个周期XELOX方案化疗，结果显示，R0切除率达83.3%；虽然客观缓解率未达到预期值，但不良事件发生率明显低于FLOT4研究[26]，术前应用XELOX化疗方案显示出了更好的化疗耐受性。由此可见，随着新药的不断研发，胃癌新辅助化疗方案逐渐增多，虽然各方案均有一定的疗效，但对于个体化方案的选择尚无统一标准。

4 新辅助化疗的化疗周期选择

从确诊胃癌至进行手术这段时间，肿瘤可能会发生更深入的局部浸润甚至远处转移。新辅助化疗可为局部进展期胃癌患者创造更好的手术机会，那么抓住合适的手术节点就显得尤为重要。疗程过长可能会耽误最佳手术时机，而过短又无法达到预期的降期效果。目前，临床对新辅助化疗的疗程也无定论，但推荐的化疗周期多为2～4个周期。Yoshikawa等[36]进行了一项2×2的析因设计，将83例Ⅲ期或肉眼可切除Ⅳ期胃癌患者随机分为2个周期和4个周期的顺铂+替吉奥（SC方案）组、2个周期和4个周期的紫杉醇+替吉奥（PC方案）组，进行新辅助化疗，初步结果显示，4个周期的新辅助化疗后，10%的患者达到了完全缓解，而与具体化疗方案无关；3年的随访研究结果显示，SC方案和PC方案的结果是一致的，2个周期和4个周期的3年OS比较，差异均无统计学意义（PC方案：62%vs67%，SC方案：67%vs55%，P＞0.05）。考虑到紫杉醇类药物在先前一些研究中并未突出显示明显的生存获益[34-35]，该研究支持2个周期的SC方案。但该项析因设计研究未具体展示纳入患者的肿瘤病理分型的分布特点，其对胃癌术前治疗的指导作用还需进一步验证。前述Aoyama等[27]的早期研究结果也不推荐4个周期的化疗。

5 新辅助化疗后的疗效评价

对新辅助化疗的反应评估至关重要，其可指导胃癌患者后续治疗方案的具体选择。目前，临床疗效评估主要采用以CT为依据的实体瘤疗效评估标准（response evaluation criteria in solid tumour，RECIST），但CT只能显示肿瘤的形态学变化，并不一定能准确反映相应的肿瘤病理学反应改变[37]，且CT无法准确区分淋巴结肿大归因于炎症还是肿瘤转移，存在假阳性情况。虽然也无法识别是否存在远处转移，但超声内镜可以获得更准确的肿瘤浸润程度[14]，还能通过超声引导穿刺淋巴结为N分期提供病理学依据。Tahara等[38]的研究发现，与CT相比，内镜检查作为疗效评价手段能更好地预测新辅助化疗后胃癌患者的OS和无进展生存（progression-free survival，PFS）。该研究回顾性纳入192例术前化疗的Ⅱ～Ⅳ期的胃癌患者，均接受2个周期的化疗后进行CT和内镜检查，其中78例患者接受了D2切除术。单因素分析结果显示，内镜评估缓解与CT评估缓解均是影响全部患者OS和PFS的预后因素，而内镜评估缓解患者较CT评估缓解患者显现出与OS和PFS更显著的相关性，尤其对于进行顺铂+S-1（CS方案）新辅助化疗患者而言，这种关联更加明显。Cox回归模型分析进一步显示，内镜评估肿瘤无缓解是影响胃癌患者预后的独立危险因素，与CT评估肿瘤无缓解患者比较，内镜评估肿瘤无缓解患者OS更差（HR=4.60，95% CI：2.83～7.49vsHR=1.77，95% CI：1.08～2.89，P＜0.05），与其他研究结果类似[39]。因此，内镜检查是预测和改善新辅助化疗后胃癌患者预后的重要手段，但仍需更多严格控制纳入标准的研究来提供更高级的循证医学证据，并确定进行检查的最佳时间点。

腹膜细胞学检查阳性者通常被认作为Ⅳ期患者，但与真正意义上腹膜转移的预后并不相同[40]。日本胃癌协会将腹腔灌洗细胞学检查作为一项关键的影响胃癌患者预后的因素[41]，多个研究团队试图依据新辅助化疗后腹膜细胞学检查结果来预测患者的预后。一项Meta分析结果显示，若术前腹膜细胞学检查为阳性的胃癌患者，新辅助化疗后转为阴性，则能获得更长的生存时间[42]；Lorenzen等[43]的研究结果显示，新辅助化疗后部分患者的腹膜细胞学检查由阴性转为阳性，提示预后不良。

6 新辅助化疗与其他治疗手段结合

除静脉化学药物治疗外，腹腔灌注局部化疗、生物靶向治疗等也是胃癌治疗手段。Shinkai等[44]应用术前腹腔灌注紫杉醇联合静脉紫杉醇+顺铂+S-1（PCS方案）观察ⅢA、ⅢB期胃癌患者的临床缓解率和生存时间，纳入的20例患者均经过术前紫杉醇腹腔给药和2个周期PCS方案新辅助化疗后，临床缓解率达70%，高于JCOG0210试验的51%[45]，病理学完全缓解率达65%，R0切除率达100%。该研究结果表明新辅助化疗可为Ⅲ期胃癌患者带来生存获益。英国STO3临床试验，将贝伐珠单抗用于多柔比星+顺铂+卡培他滨（ECX方案）新辅助化疗中，却未得到预期结果[46]。研究证实，术前应用贝伐珠单抗联合多西他赛+奥沙利铂+5-FU（DOF方案）化疗可提高 T3～4、N1～3且无远处转移胃癌患者的手术切除率和R0切除率（P＜0.05），延长3年DFS（15.2个月vs12.3个月，P＜0.05），DOF方案联合贝伐珠单抗组中4例患者达到病理学完全缓解，且与贝伐珠单抗联合应用也没有明显增加不良事件发生率[47]。德国HER-FLOT试验[48]，纳入人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阳性的胃或食管胃结合部腺癌患者，术前联合应用4个周期的曲妥珠单抗联合奥沙利铂+多西他赛+5-FU（FLOT方案），病理学完全缓解率达21.2%，R0切除率达93%；西班牙NEOHX研究[49]，将曲妥珠单抗与XELOX方案联用，总有效率达39%，病理学完全缓解率达8%；杨乔和雷建卫[50]选择奥沙利铂+S-1（SOX方案）与曲妥珠单抗联用，D2术切除率提高了21.7%（96.7%vs75.0%，P=0.017），R0切除率提高了25.4%（93.3%vs67.9%，P=0.013），且未明显增加不良反应发生率，具有一定安全性。Zheng等[51]首次将阿帕替尼联合SOX方案应用于29例局部进展期胃癌患者，结果显示，R0切除率达96.6%，肿瘤缓解率达89.7%，其中4例患者达到病理学完全缓解，不良事件的发生率也在可控范围内，初步结果令人惊喜，在其基础上设计的Ⅱ期临床研究也在如火如荼地展开。

多进展期胃癌患者发现时就已经合并有营养不良[52]，营养不良可增加术后并发症的发生率[53]。新辅助化疗引起的不利反应也会加重患者的营养不良而不利于术后恢复[54]。赵群等[55]采用间接测热法指导新辅助化疗后胃癌患者的术后的精准营养治疗，改善了患者术后的营养状况。研究表明，接受新辅助化疗的胃癌患者术后接受加速康复外科模式调理，能减少术后营养状况变化，从而更快恢复胃肠道功能[56-57]。这些方法为新辅助化疗胃癌患者的术后恢复及进一步化疗带来获益。

7 小结与展望

胃癌的高度异质性导致胃癌的治疗较为棘手，随着医疗技术的提升和科研思维的拓展，多种方法综合治疗已是大势所趋。新辅助化疗可缩小肿瘤体积、减轻肿瘤负担、降低肿瘤分期，从而提高R0切除率、减少复发转移风险、改善患者的预后，已经普遍得到科学研究和临床经验的支持，被国内外胃癌诊疗指南推荐在临床中应用。但在推敲用药组合、剂量设定、疗程选择、具体适用人群和疗效评估手段等细节方面，还存在很大争议，如何将新辅助化疗的效果最大化一直成为临床实践的难题。期待更多高质量的临床研究，以尽早建立起完善的统一的胃癌新辅助化疗的临床用药指南和疗效评价标准。