临床药师参与重症肺炎患者出现抗生素相关性腹泻的药学监护与分析

南方医科大学附属郑州人民医院（450003）徐玲 方圆 陈楠

1 病史介绍

患者，女，68岁，体重60kg，因“发热伴咳嗽咳痰十余天”于2016年10月15日入院。近两年因吸入性肺炎频繁住院，三天前无明显诱因出现发热、咳嗽咳痰，痰多难咳出，自测体温39.1℃，伴有胸闷气促，无胸痛咯血，无盗汗，无腹痛腹泻，于我院就诊。神尚清，精神萎，营养良好，大小便正常。入院查体：体温39.0℃，脉搏90次/min，呼吸20次/min，血压110/70mmHg，听诊双肺呼吸音粗，双肺可及散在湿性啰音。急查血常规白细胞20.38×109/L，中性粒细胞0.91；血气分析PH7.456，PaCO237.8mmHg，PaO270.30mmHg，SaO295.7%；胸部CT平扫：双肺炎症，左肺上叶见纤维瘢痕灶伴多发囊状影，支气管扩张，左上胸膜增厚。肝肾功能正常。既往病史有帕金森病6年，规律服用多巴丝肼片0.25g，tid，po，否认其他疾病史。否认药物及食物过敏史。入院诊断：重症肺炎；帕金森病；呼吸衰竭。

2 治疗经过

入院后给予美罗培南抗感染、氨溴索化痰、吸氧、肠内营养乳剂(TPF-D)和肠内营养混悬液(TPF-DM)营养支持、奥美拉唑护胃、纤支镜吸痰等治疗。治疗2天后患者胸闷咳嗽咳痰症状均稍有好转，体温也有所下降，最高38.0℃。10月18日复查血常规白细胞10.46×109/L，中性粒细胞0.83，降钙素原：0.35ng/mL。10月20日咳嗽咳痰好转，体温最高37.5℃，晚上患者出现腹泻3次，伴轻微腹痛，无恶心情况，黄褐色稀烂不成形便。考虑肠内营养导致腹泻，停肠内营养液，加用匀浆膳营养支持和蒙脱石散止泻，10月21日患者腹痛消失，腹泻未缓解，体温波动在37.0～37.5℃之间，腹泻加重一天6～8次，黄褐色稀水样便，无膜样物排出，无呕吐，急查粪常规提示红细胞、白细胞及寄生虫卵均未见。粪常规球杆比：4∶6，未见真菌孢子及菌丝。粪潜血试验：阴性。血常规白细胞10.20×109/L，中性粒细胞0.78，降钙素原：0.05ng/mL，急查电解质示低钠低钾。医师给予氯化钾缓释片口服及补液等对症治疗。临床药师建议加用双歧杆菌乳杆菌三联活菌片治疗。10月22日患者咳嗽咳痰明显好转，腹泻进一步加重，大便一天10～12次左右，黄色稀水样便，无腹痛，临床药师分析不排除抗生素相关性腹泻可能，建议停用美罗培南，改用口服甲硝唑片0.5g，tid，po。10月23日患者腹泻好转，体温最高37.0℃，大便一天2～3次，黄褐色稀烂不成形便，10月24日患者大便一天一次，可成形。体温最高36.8℃。10月28日复查血常规白细胞8.20×109/L，中性粒细胞0.65，降钙素原：0.02ng/mL，体温最高36.8℃，患者咳嗽咳痰明显好转，听诊未闻及明显干湿性啰音，大小便正常，患者出院。

3 药学监护与分析

3.1 抗生素相关性腹泻的判定 抗生素相关性腹泻诊断标准[1]：在应用抗生素过程中或之后出现腹泻，多次粪检提示球菌和杆菌比例失调，粪涂片多次出现阳性球菌或真菌，包括假膜性肠炎、出血性肠炎、真菌性肠炎。但必须首先排除各种类型的感染性腹泻、胃肠道手术后1年内、肠道功能性与器质性急性、其他有明确原因的腹泻。

抗生素相关性腹泻发生率与抗菌药物的抗菌谱有关，对革兰阴性菌作用较强的抗菌药物对肠道菌群的影响较大[2]。抗生素相关性腹泻主要表现为腹泻，以稀水样便为主，也可有糊状便、脓血便或粘液便，有时伴有膜状物，大便2～20次/d，很少带血，伴有不同程度的发热、腹痛、腹泻、恶心、呕吐，严重者出现中毒性休克、中毒性巨结肠、肠麻痹甚至肠穿孔[3][4]，最常见的致病菌是艰难梭菌[5]。

该患者使用美罗培南治疗6天后出现腹泻，而入院前大小便正常，停用肠内营养后患者腹泻并未缓解，出现稀水样便，同时粪便常规检查未见红、白细胞，粪检球杆比失调提示菌群失调。美罗培南属于易引起抗生素相关性腹泻抗生素，从时间和药物相关性以及临床表现来说有抗生素相关性腹泻的可能。停用美罗培南后，口服甲硝唑片0.5g，tid，同时对症治疗。停用1天后腹泻好转，2天后腹泻停止，体温下降，支持抗生素相关性腹泻诊断。

3.2 抗生素相关性腹泻发生的危险因素和发病机制 抗生素相关性腹泻的发生与抗感染药物的抗菌谱、药代动力学及给药途径有关，患者因素有糖尿病、鼻饲、心脑血管病、住院时间、年龄等相关[6]。广谱抗生素特别是针对肠杆菌及厌氧菌和那些肠腔残留浓度较高的抗生素（抗生素较少吸收或不完全吸收或经胆汁分泌）较易引起肠道细菌的改变[7]。该患者应用的抗菌药物为美罗培南，主要对各种产酶的肠杆菌细菌以及非发酵菌均有较强的抗菌活性，此外，对脆弱拟杆菌等厌氧菌及许多革兰阳性菌均有良好的抗菌活性。属于容易发生抗生素相关性腹泻的抗生素。患者宿主因素：有帕金森疾病病史6年，近两年因吸入性肺炎频繁住院，本身有鼻饲营养，具备发生抗生素相关性腹泻的高危因素。抗生素相关性腹泻发病机制包括肠道菌群紊乱、抗生素干扰糖和胆汁酸代谢和抗生素的直接作用[8]。该患者急查粪常规提示红细胞、白细胞及寄生虫卵均未见。粪常规球杆比：4∶6，未见真菌孢子及菌丝。粪潜血试验：阴性。考虑具体发病机制可能是肠道菌群紊乱，影响大肠糖类代谢异常，使肠内正常菌群减少，致病菌异常增值导致腹泻。

3.3 抗生素相关性腹泻的主要治疗措施

3.3.1 停止使用广谱抗菌药物 怀疑抗生素相关性腹泻，首要步骤是尽快停用诱发抗生素。如果病情不允许，尽量换用抗菌谱相对较窄的，引起腹泻几率较小的抗生素。该患者应用美罗培南治疗3天后咳嗽咳痰胸闷情况均有好转，体温也有所下降，结合血象结果考虑初始治疗有效。患者腹泻期间，咳嗽咳痰情况明显好转，患者肺部感染基本得到控制，建议停用美罗培南。

3.3.2 调节肠道菌群 肠道菌群是在宿主体内长期形成的定值微生物群落，其构成极为复杂而又相对稳定，且对宿主营养物质代谢、免疫防御、抵御致病菌侵入、分解代谢肠道中有害物质等方面起着重要作用[9]。系统评价表明益生菌能有效减少使用抗生素的患者的腹泻发病率[10][11]。益生菌还可以缩短已发生抗生素相关性腹泻患者的腹泻期[12]。

2016年益生菌临床应用的共识与实践[13]，推荐预防抗生素相关性腹泻的益生菌有乳杆菌GG株，干酪乳杆菌DN114 G01，保加利亚乳杆菌，不拉酵母菌散，嗜热链球菌复方制剂。推荐等级为A级。国内有报道应用双歧杆菌四联活菌片预防抗生素相关性腹泻，证明双歧杆菌四联活菌片治疗抗生素相关性腹泻总有效率优于对照组[14]。

针对该患者，考虑抗生素相关性腹泻，临床药师建议选用双歧杆菌四联活菌片2g一天三次用温开水送服。

3.3.3 抗生素治疗 重度的抗生素相关性腹泻主要致病菌为难辨梭状芽孢杆菌[15]。水样泻是艰难梭菌的主要临床症状[16]。艰难梭菌感染的治疗包括口服甲硝唑或口服万古霉素[17]。一些随机试验已经证实，甲硝唑和万古霉素治疗疗效相当。还有一些比较新的药物，如非达霉素是一种新型大环内酯类抗菌药物通过抑制RNA聚合酶迅速产生抗艰难梭菌活性。另外新的研究发现，替加环素可明显减少艰难梭菌芽孢的形成，替加环素体外抗艰难梭菌活性好，与标准药物联合可作为复杂艰难梭菌感染的替代治疗。

患者腹泻共持续4天，最严重时一天10～12次左右，黄褐色稀水样便，伴有发热，白细胞升高，属于重度的抗生素相关性腹泻，不能排除艰难梭菌感染。对于艰难梭菌感染，该患者无低蛋白血症，怀疑轻中度艰难梭菌感染，2013ACG艰难梭菌诊治指南建议甲硝唑仍是轻中度艰难梭菌感染的选择，结合该患者肝肾功能正常，无活动性中枢系统疾病和血液病，因此建议患者停用美罗培南的同时口服甲硝唑500mg，一日三次，连用10天。

4 小结与体会

本例肺炎患者抗感染治疗过程并不顺利，在应用广谱抗生素美罗培南治疗过程中出现了严重腹泻。临床药师利用自己的专业知识，对患者腹泻做出了抗生素相关性腹泻的判断，分析抗生素相关性腹泻发生的危险因素和发病机制，并提出了治疗方案和具体的用药建议。最后通过本病例的积极处理，医师和临床药师共同制定了用药方案，患者感染和腹泻均得到控制，病情稳定顺利出院。