鞘内药物输注系统复合用药治疗难治性疼痛疗效及安全性的Meta 分析*

曾永芬 程祝强 金 毅

(南京大学医学院附属金陵医院东部战区总医院1 麻醉科；2 疼痛科，南京 210002)

慢性疼痛是痛苦的主要来源，会干扰病人日常功能，并常常伴有抑郁，难治性疼痛更甚[1]。既往对难治性疼痛定义通常从以下几个方面考虑：①足够的药量及持续的治疗时间无法提供足够镇痛；②量化疼痛缓解不足标准；③无法耐受不良反应导致药量不足或停止治疗；④对生活质量的影响[2]。

20 世纪80 年代，鞘内药物输注系统 (intrathecal drug delivery system, IDDS) 首次用作难治性疼痛的治疗方法。此后，许多临床研究证实IDDS 治疗可以减轻难治性疼痛病人的疼痛以及改善其生活质量，提供一个合理的替代长期口服或皮肤贴片阿片类用药。此外病人对鞘内给药装置治疗报告高度满意[3]，目前临床上对鞘内药物的选择暂无明确统一指南，美国食品药品监督管理局[4](Food and Drug Administration, FDA) 批准可用于IDDS 治疗的药物仅限于不含防腐剂的硫酸吗啡、齐考诺肽和巴氯芬，2017 年多模式镇痛共识会议[2](the polyanalgesic consensus conference, PACC) 及难治性癌痛专家共识[5]建议吗啡、氢吗啡酮联合布比卡因等用于IDDS 治疗，而临床实践对于FDA 未批准药物用于IDDS 治疗难治性疼痛病人也获得较为满意效果。IDDS 药物选择为临床用药带来一定困惑，且目前尚未见IDDS 复合用药与单独用药治疗难治性疼痛的大样本随机对照分析。因此，本研究采用Meta 分析的方法对IDDS 复合用药对比单独用药治疗难治性疼痛的疗效及安全性的随机对照试验进行系统评价，以为临床提供循证参考。

方 法

1. 纳入与排除标准

（1）纳入标准：研究类型：随机对照试验。研究对象：难治性疼痛病人，年龄、性别、国籍、随访时间不限。

诊断标准：根据Deer 团队[6]和《难治性癌痛专家共识》[5]中定义标准，将难治性疼痛定义为：由癌症相关或非癌症相关因素导致的中、重度疼痛，经过规范化药物治疗1～2 周病人疼痛缓解仍不满意和（或）不良反应不可耐受。

干预措施：IDDS 行复合（阿片类+ 辅助用药）镇痛药物；对照组为IDDS 行单纯阿片类镇痛药物。

结局指标：①疗效指标：疼痛评分；②阿片类药物使用量；③不良反应发生率、不良事件发生率。

（2）排除标准：①非随机对照试验研究，非中、英文文献；②以动物为研究对象的试验；③内容为综述、经验介绍、个案报道、护理性文献；④干预措施为口服、硬膜外药物输注、短期术后鞘内镇痛、IDDS 术围术期镇痛；⑤同一研究重复发表研究，若同一研究数据更新发表，排除陈旧文献；⑥全文无法获取或数据不能提取的文献；⑦统计学方法、研究设计不合理的临床研究。

2. 检索策略

检索范围：PubMed、Web of Science、OVid 平台医学电子期刊、CBM、中国知网(CNKI)、万方、维普数据库，检索时限为建库至2020 年4 月。

检索词：英文检索词包括："Infusion Pumps"、"Injections, Spinal or Subarachnoid Space"、"Pain, Intractable"等。中文检索词包括：“输注泵”、“注射、脊髓或蛛网膜下腔”、“顽固性疼痛”等，采用布尔逻辑运算符将主题词与自由词进行逻辑组配检索，同时查阅相关综述进行文献补充。

3.文献筛选和资料提取

两位研究者独立、交叉进行文献筛选，首先从题目和摘要中进行初筛，若题目及摘要不能判断时则进一步获取全文进行鉴别。按照上述文献纳入排除严格筛选后进行资料提取，若存在分歧则由第三位研究者判断。资料提取内容包括：纳入研究基本信息；研究对象基线特征和干预措施；偏倚风险评价关键要素；结局指标和结果测量数据。

4. 质量评价方法

采用Cochrane 协作网偏倚风险评估工具，包括6 个方面：随机分配方法、分配方案隐藏、盲法、结果数据的完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚来源。由两名研究者独立进行文献质量评价，交叉核对，若出现分歧则由第三位研究者进行判定。

5. 统计学分析

采用RevMan 5.1 软件进行分析，不良反应发生率采用相对危险度 (relative ratio, RR)，疼痛评分和阿片类药物消耗量采用均数差 (mean difference, MD)，必要时用标准均数差 (standardized mean difference, SMD)。以95%可信区间 (confidence interval, CI) 表示总体参数的估计区间。卡方检验进行异质性检验，检验水准P = 0.1，如不存在异质性采用固定效应模型分析，如存在异质性则采用随机效应模型分析，并进一步对产生异质性的原因进行分析。采用z 检验对合并统计量进行统计分析，发表性偏倚采用漏斗图表示，P < 0.05 为差异有统计学意义。

结 果

1.文献检索结果及一般特征

根据检索策略，共检索出文献984 篇，剔除重复文献、综述、非随机对照及不符合纳入标准的文献，最终共纳入7 篇RCT 文献，具体流程见图1。

图1 文献检索流程图Fig. 1 Flow chart of document retrieval

根据纳入和排除标准，共纳入7 篇RCT 研究，包括438 例病人，纳入研究基本特征见表1。文章方法学质量评价（见表2）。

表 1 纳入研究基本特征Table 1 Baseline characteristics of included studies

2. Meta 分析结果

疗效评价：7 个研究[7～13]都采用疼痛评分对病人进行疗效评价，3 个研究[7～9]采用数字评分法 (numerical rating scale, NRS)进行评分，4 个研究[10～13]采用视觉模拟评分 (visual analogue scale, VAS) 进行评分。6 个研究[7～12]对病人进行试验前组间基线比较，无统计学差异。

IDDS 复合用药对照单独用药第1 天疼痛评分：4 个研究[7,9,10,13]进行评估。随机效应模型Meta 分析结果显示：IDDS 复合用药组在用药后第1 天疼痛评分优于单独用药组 [SMD = -3.16, 95%CI (-5.89, -0.42), P = 0.02]，差异有统计学意义（见图2）。

IDDS 复合用药对照单独用药第3 天疼痛评分：2 个研究[7,9]进行评估。随机效应模型Meta 分析结果显示：IDDS 复合用药组在用药后第3 天疼痛评分与单独用药组差异无统计学意义[SMD = -0.36, 95%CI (-1.75, 1.02), P = 0.61]。

IDDS 复合用药对照单独用药1 周疼痛评分：5 个研究[7～9,11,12]进行评估。固定效应模型Meta 分析结果显示：IDDS 复合用药组在用药后1 周疼痛评分优于单独用药组[SMD = -0.67, 95%CI (-0.91, -0.43), P < 0.00001]，差异有统计学意义（见图3）。

3. 吗啡使用量

4 个研究[7,8,11,12]进行复合用药对照单独用药后1周阿片类药物使用量，4个研究单独用药均为吗啡，复合用药为吗啡+辅助用药，并进行试验前组间基线比较。

表2 纳入研究方法学质量评价Table 2 Quality evaluation of included studies

图3 IDDS 复合用药对照单独用药治疗难治性疼痛用药1 周疼痛评分比较的Meta 分析Fig. 3 Meta-analysis of the comparison of pain scores on 1 week in the treatment of refractory pain with IDDS combined medication versus single medication

随机效应模型Meta 分析结果显示：IDDS 复合用药组在用药后1 周吗啡使用量低于单独用药组[MD = -2.30, 95%CI (-3.52, -1.07), P = 0.0002]，差异有统计学意义（见图4）。

4. 安全性评价

（1）恶心呕吐：共纳入7 个研究[7～13]。固定效应模型Meta 分析结果显示：IDDS 复合用药组恶心呕吐发生率低于单独用药组[RR = 0.65, 95%CI (0.45, 0.92), P = 0.01]，差异有统计学意义（见表3）。

（2）便秘：共纳入5 个研究[8～10,12,13]。固定效应模型Meta 分析结果显示：IDDS 复合用药组便秘发生率与单独用药组无统计学差异[RR = 0.86, 95%CI (0.49, 1.53), P = 0.62]（见表3）。

（3）幻觉：共纳入3 个研究[8,10,13]。固定效应模型Meta 分析结果显示：IDDS 复合用药组幻觉发生率与单独用药组无统计学差异[RR = 0.33, 95%CI (0.05, 2.07), P = 0.24]（见表3）。

（4）尿储留：共纳入4 个研究[8,9,12,13]。固定效应模型Meta 分析结果显示：IDDS 复合用药组尿储留发生率与单独用药组无统计学差异[RR = 1.06, 95%CI (0.60, 1.86), P = 0.85]（见表3）。

（5）瘙痒：共纳入3 个研究[8,11,12]。固定效应模型Meta 分析结果显示：IDDS 复合用药组瘙痒发生率低于单独用药组[RR = 0.44, 95%CI (0.21, 0.96), P = 0.04]，差异有统计学意义（见表3）。

（6）其他：2 个研究[8,12]报道嗜睡发生率，复合用药组分别为5 例(20.8%)、23 例(47.9%)，单独用药组3 例(12.5%)、6 例(12.5%)；2 个研究[10,13]报道呼吸困难，复合用药组分别为1 例(2.5%)、2例(6.7%)；2 个研究[10,13]报道血压波动，复合用药组分别为2 例(5.0%)、2 (6.7%)，单独用药组分别为2 例(5.0%)、1 例(3.3%)；1 个研究[10]报道心动过缓，两组各出现1 例(2.5%)；1 个研究[11]报道下肢麻木，复合用药组2 例(9.5%)。

5. 生活质量

1 个研究[9]采用生活质量评分表，1 个研究[12]采用Spitzer 生活质量指数，复合用药组(58.6±8.3/7.16±1.32)均优于单独用药组 (45.5±10.4/5.21±0.75)，(P < 0.05)。

6. 发表偏倚和敏感性分析

由于每个结局指标纳入的RCT 数量较少，因此未对异质性大的指标进行敏感性分析。7 个研究[7～13]进行恶心呕吐不良反应发生率分析，并进行发表偏倚分析（见图5）。

在合并相对危险度RR 的左侧有2 个研究，右侧有4 个，不对称，提示可能存在一定的发表偏倚。

讨 论

图4 IDDS 复合用药对照单独用药治疗难治性疼痛用药1 周吗啡使用量比较的Meta 分析Fig. 4 Meta-analysis of the comparison of morphine usage on 1 week in the treatment of refractory pain with IDDS combined medication versus single medication

表3 IDDS 复合用药对照单独用药治疗难治性疼痛不良反应发生率的Meta 分析结果Table 3 Meta-analysis results of the incidence of adverse reactions in the treatment of refractory pain with IDDS combined medication versus single medication

难治性疼痛会导致病人严重睡眠障碍、焦虑、抑郁，进而影响病人日常生活。IDDS 是难治性疼痛或无法耐受全身性药物不良反应病人的一种治疗选择。鞘内给药以及其他介入治疗被认为是WHO疼痛阶梯的第四步[14]。它将药物直接送入脑脊液，避免了首过效应和血脑屏障，因此需要更低的药物剂量。IDDS 可能会减少疼痛、降低毒性甚至提高生存率[15]。吗啡是唯一目前FDA 批准用于鞘内治疗慢性难治性疼痛的阿片类药物[4]。吗啡作为阿片类受体激动剂，可阻断脊髓背角胶质细胞活性，减少背角传递的皮肤疼痛和上行通路传递的伤害性冲动[16,17]。尽管鞘内阿片类药物剂量相对较小，仍可能导致不良反应，如瘙痒、恶心呕吐、便秘、呼吸抑制等。2017 年PACC 指南建议阿片类联合布比卡因（一线B 类）、齐考诺肽（二线）、可乐定（三线）用于IDDS，其他联合用药还有咪达唑仑、氯胺酮等药物[2]。而我国癌痛专家共识[5]建议将阿片类药物联合右美托咪定用于IDDS 治疗。鉴于IDDS复合用药与单独阿片类用药比较的疗效和安全性未达到统一共识。本研究系统评价两者治疗难治性疼痛的疗效及安全性。

本研究Meta 结果显示：IDDS 复合用药在用药后1 天和1 周，其疼痛评分是优于单独用药的，从作用机制上来看，局部麻醉药可直接抑制神经元电压门控通道达到镇痛效果，治疗神经性疼痛更有效[18]。右美托咪定是一种选择性α2-肾上腺能受体激动剂，对α2 受体作用比可乐定强8 倍，具有抑制交感神经、镇静、镇痛作用，其可减弱吗啡镇痛耐受性表达，增强吗啡镇痛作用[8]。而地塞米松可拮抗前列腺素和激肽，抑制炎症反应，可能减轻中枢神经痛觉敏化程度，降低吗啡耐受性[9]。辅助用药提供一种独特且不同于阿片类药物镇痛机制，可协同阿片类药物治疗疼痛。而用药第3 天的疼痛评分未见差异，考虑只有2 个RCT 研究进行第3 天疼痛评分，纳入样本量较少，可能存在偏倚。安全性评价中，IDDS复合用药中恶心呕吐和瘙痒发生率低于单独用药，提示IDDS 复合用药安全性可能优于单独用药，但1 个研究[11]报道复合用药组2 例病人出现下肢麻木，考虑与外加局部麻醉药物有关。因不同研究对不良反应发生率和生活质量的评价指标不同，多为一个指标仅有单个RCT 纳入，故某些结局指标只进行描述。此外，IDDS 用药1 周时，复合用药组吗啡消耗量低于单独吗啡用药组，提示IDDS 复合用药可以减少阿片类药物使用量，进而减少不良反应发生。复合用药有望使更多IDDS 病人受益。

本研究的局限性：①纳入RCT 研究地点均在国内，且样本量较小，检验效能可能不足；②纳入研究中相同用药其配伍不完全相同，病人药物输注泵参数设置也不完全相同，可能对结局指标存在一定影响；③纳入研究病人均为癌性相关难治性疼痛，本研究结果对难治性疼痛病人代表性较低；④结局指标比较分散，每个结局指标涉及的研究数较少，组间异质性较高，敏感分析实施较困难，影响结局指标分析及其准确性；⑤纳入研究中联合用药包括罗哌卡因、右美托咪定、地塞米松，这些辅助药物都不在FDA 及PACC 指南推荐范围，没有循证学证据支持，故而运用于临床有待进一步考证；⑥纳入RCT 研究未具体描述分配隐藏、盲法，可能存在实施、测量偏倚。

综上所述，当前证据表明IDDS 复合用药治疗难治性疼痛病人的疗效优于单独用药，安全性评价中复合用药的恶心呕吐和瘙痒不良反应发生率低于单独用药。且IDDS 复合用药可以减少病人阿片类药物使用量，进而减少不良反应发生。受纳入研究数量和质量的限制，上述结果有待更高质量RCT 研究予以验证。