系统应用糖皮质激素患者的FRAX骨折风险评估分析

徐鹏慧 张清 孔祥艳 叶彬 楚燕芳 卢敏辉 屈文龙 周惠琼*

1.中国人民解放军总医院第四医学中心风湿科，北京 100048 2.解放军总医院研究生院, 北京 100853

糖皮质激素(glucocorticoid，GC)所致骨质疏松症(glucocorticoid-induced osteoporosis，GIOP)是继发性骨质疏松的常见原因，发生率仅次于老年性骨质疏松和绝经后骨质疏松症。GC诱导的骨丢失以骨小梁受累最显著，且与使用时间和剂量相关。目前GC被广泛地用于各种风湿病的治疗，骨质疏松是长期应用GC的常见不良反应，严重者可出现髋部、椎体、股骨等部位的骨折，甚至导致残疾，影响患者生活质量，并且给患者家庭及社会带来很大负担。骨质疏松起病隐匿，有些患者早期可无症状，直至出现骨质疏松性骨折才会引起重视，此时往往失去最佳治疗时机。因此GIOP的早期预防和治疗，成为目前亟待解决的问题。目前常用WHO推荐的FRAX评分来评估患者未来10年PMOF和PHF，糖皮质激素为FRAX危险因素之一；但大多数风湿病患者使用GC的治疗剂量远远超过FRAX中所要求的GC剂量和时间，FRAX可能低估了该类患者的骨折风险。本研究对纳入患者按GC剂量进行分组，并对FRAX进行校正，评估GC对风湿病患者骨折风险的影响，以便筛查出骨折高风险患者，达到及时治疗、降低骨折发生率的目的。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2019年1月至2020年1月就诊于解放军总医院第四医学中心的风湿病患者180例，其中包含类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、肌炎、干燥综合征、血管炎、成人still病；均符合相关风湿病的诊断或分类标准，且系统性使用GC治疗超过3个月。同时收集同期来院健康体检者180名作为健康对照组。排除标准：①甲状腺及甲状旁腺疾病等代谢性疾病；②慢性肝肾功能不全；③长期口服雌激素者；④正在使用双膦酸盐者；⑤恶性肿瘤；⑥代谢性骨病；⑦大量应用肝素；⑧已诊断骨质疏松症的患者。分别对入选风湿病患者及健康体检者进行信息采集，一般情况包含年龄、性别、近期的体质量指数(body mass index, BMI)、既往骨折史、当前吸烟状态、饮酒史(摄取酒精量≥3单位/天)、口服糖皮质激素(目前正在或者既往平均每天口服等效泼尼松剂量≥5 mg并时间超过90 d)、类风湿关节炎、继发性骨质疏松(1型糖尿病、成骨不全、性腺功能减退、更年期提前、营养不良或吸收不良或慢性肝病)和父母髋部骨折病史。疾病及治疗情况包括患者病程、糖皮质激素使用时长和剂量。

1.2 方法

1.2.1骨密度检测：使用美国Hologic公司生产的prodigy型骨密度仪，通过双能X线法检测纳入风湿病患者和健康体检者腰椎(L1～4)及股骨颈的骨密度，并记录骨密度和T值；根据WHO推荐的骨质疏松诊断标准，T值≥-1.0 为骨量正常，-2.5

1.2.2FRAX计算与结果判读：进入FRAX界面中国大陆模式(http：//www.Shef.ac.uk/FRAX)，输入患者一般资料、骨密度机型及股骨颈骨密度值，同时对风险因素进行选择，计算出未来10年PMOF和PHF。结果判读：PMOF：高危组(骨折风险≥20%)、中危组(20%<骨折风险≤10%)、低危组(骨折风险<10%)；PHF：高危组(骨折风险≥3%)、低危组(骨折风险<3%)。根据2017年我国骨质疏松诊疗指南[1]，骨质疏松的治疗阈值为PMOF≥20%、PHF≥3%。按照2017年ACR关于GIOP防治指南中的推荐[2]，对于7.5 mg1%。

1.3 统计学分析

采用SPSS 19.0统计软件处理数据，对于符合正态分布计数资料以均值±标准差描述，不符合正态分布的计量资料以中位数表示，两组间比较采用独立样本t检验；对于不满足正态分布的两组间比较采用秩和检验，对于不满足方差齐性的三组间比较采用非参数检验。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

对于激素使用组与健康对照组，两组间在性别、年龄分布等方面差异均无统计学意义。激素使用组患者男女比例1∶3.2，平均年龄(49.15±13.71)岁，平均病程(69.46 ±71.7)个月，平均服用激素时间(40.73±44.94)个月。具体临床资料见表1。

表1 激素使用组与健康对照组一般情况

2.2 激素使用组与健康对照组PMOF和PHF比较

两组均通过FRAX计算出未来10年PMOF和PHF，结果提示激素使用组平均PMOF为3.57±2.09， PHF平均为0.72±1.21，均高于健康对照组，差异有统计学意义(P<0.05)(表2)。

2.3 GC使用时间≤2年与>2年组PMOF和PHF比较

根据GC使用时间将180例患者分为2组，GC使用>2年组和GC使用≤2年组，并对两组PMOF和PHF进行比较。结果显示，两组间在性别、年龄分布等方面差异均无统计学意义；GC使用>2年组PMOF和PHF均高于GC使用≤2年组，且差异有统计学意义(表3)。

表2 激素使用组与健康对照组PMOF和PHF比较

表3 GC使用时间≤2年与>2年组PMOF和PHF比较

2.4 GC校正前后三组间PMOF和PHF比较

根据GC日均剂量将激素使用组患者分为GC≤7.5 mg组，7.5 mg

表4 GC校正前后三组间PMOF和PHF比较Table 4 Comparison of PMOF and PHF among the three groups before and after GC adjusted

2.5 骨质疏松治疗阈值

按PMOF≥20 %、PHF≥3 %计算，本研究患者达到治疗阈值者为分别为0例和9例(5 %)。按GC校正后GIOP推荐的骨质疏松治疗阈值PMOF≥10 %、PHF>1 %计算，达治疗阈值者分别为8例(4.44 %)和41例(22.78 %)，达到治疗阈值的患者比例明显增加。

3 讨论

GIOP是继发性骨质疏松的常见类型。Overman等[3]进行的美国人口流行病学调查显示约有0.5 %～1 %的普通人群因各种原因长期使用GC治疗。目前GC广泛用于自身免疫性疾病的治疗，通过强力的抗炎作用减少炎症发挥保护作用；但同时也增加了使用GC的自身免疫性疾病患者的骨质疏松及骨折风险。当然，这类疾病患者本身也存在较高的骨折风险，与一些炎症因子如肿瘤坏死因子α(TNF-α)及白细胞介素(IL-1、IL-6、IL-17)通过多种信号途径诱导破骨细胞的形成和活化、导致骨量下降有关[4]。目前研究表明，在使用GC治疗的患者中GIOP导致骨折风险的增加可能比预想的发生的更早。骨折风险在开始系统性GC治疗的前几个月内就明显增加，并且对骨密度的影响与使用剂量和使用时间长短相关；使用时间越长、治疗强度越高，骨折风险就越高[5-6]。有研究[7]表明，仅用3个月等剂量5 mg泼尼松治疗后，骨折风险就显著增加。甚至有研究[8]认为，即使是1个月的全身GC治疗也与骨折风险增加有关。事实上，研究显示，开始泼尼松治疗的第一天，骨形成标志物即受到抑制；即使关节腔内注射GC也会对骨转换指标产生2周甚至更长时间的负面影响。本研究提示对于GC使用超过2年的患者，发现其PMOF和PHF均明显高于GC使用<2年的患者。也证实了激素使用时间对骨折发生率的影响。

GC通过两个主要途径直接影响骨形成，其一通过增强过氧化物酶体增殖激活受体γ受体2(PPARγ2)的表达[9]，其二通过抑制典型的Wnt/βcatenin信号途径[10]，导致成骨细胞的产生减少，影响骨形成。另外，GC直接降低生长激素和胰岛素样生长因子的产生[11]，从而能使骨形成受到抑制。除此之外，GC也影响骨吸收，它通过增加核因子NF-κB配体受体激活剂的产生(RANKL)并减少骨保护素的产生，导致骨吸收增强。GC刺激分泌IL-6促进破骨细胞的分化成熟[12-13]。GC对骨吸收的总体影响最终导致骨流失。GC不仅影响破骨细胞和成骨细胞，还可损害骨细胞的功能，促进其凋亡，进而导致骨结构受损[14-15]。这可以解释GIOP患者骨密度与骨折发生不平行，即与普通人群相比，使用GC的患者在较高的BMD下也可发生骨折[16]。GC还可通过抑制小肠对钙磷的重吸收和增加其在肾脏的排泄；同时GC还通过对性腺抑制，减少性激素合成以及减少肌肉量、降低肌肉敏感性等多种途径诱导骨丢失[17]。总之，GIOP与绝经后骨质疏松症在病理生理机制和时间进程上均有很大不同，服用GC的病人骨形成减少、骨吸收增加、骨结构受损和骨折的发生均早于绝经后骨质疏松症患者[18]。

RA是最常合并骨质疏松症的一种风湿免疫性疾病，RA患者骨质疏松和骨折风险比同年龄段的普通人群高2倍以上。RA患者合并骨质疏松性骨折可导致生活质量下降，残疾增加，同时也增加患者的死亡率。RA骨折风险增加除了与疾病本身所致慢性炎症、活动量减少等有关外，还包括使用药物的因素，如GC、阿片类止痛药等药物[19]。研究[19]表明，使用任何剂量的GC超过3个月均可显著增加骨折风险，其中<7.5 mg/天 HR 1.26 (1.07～1.48)， ≥7.5 mg/天HR 1.57 (1.27～1.94)。2013年EULAR对RA的治疗建议中指出初始治疗可选用低剂量GC，最长不超过6个月，并且在临床可行的情况下，应尽快减停[20]。2019年EULAR关于RA的治疗管理中建议，GC应作为DMARDs药物起效前的过渡治疗，应尽量在3个月之内减停[21]。本研究中GC≤7.5 mg组，RA患者有41例，占全组74.5%，且GC使用平均时长为31.93个月，远远超过了指南推荐的6个月，骨折风险也相应增加。FRAX骨折风险评估模型中把RA和GC使用均纳入其中，均为二分类变量，未对GC的使用剂量及治疗时间做进一步要求；但本研究显示GC≤7.5 mg组的PMOF和PHF在激素校正前后均高于另外两组，与RA患者占的比例大和激素治疗时间较长可能有一定关系，这种结果也在一定程度上提示治疗要遵循指南，尽量减少GC使用的时间和剂量。

2014年美国国家骨质疏松基金会(NOF)专家委员会发布的骨质疏松的防治指南中指出，对于股骨颈、全髋关节或腰椎的骨密度提示低骨量(-1.05 mg的泼尼松，时间超过3个月，输入“是”，反之为“否”。对于系统GC治疗的风湿病患者来说，由于一开始使用激素就开始启动骨丢失，并短期内出现快速骨量下降，如果用普通人群的骨折风险治疗阈值来判断GC使用者，可能使GC使用者错失治疗时机。研究[2,23]表明，对于使用等效泼尼松剂量2.5～7.5 mg/天的患者，可以使用未经调整的FRAX；对于使用剂量>7.5 mg/天的患者，PMOF应在计算出的数据上相应增加15 %，PHF应增加20 %。因此，2017年GIOP指南中指出[2]，对于使用剂量>7.5 mg/天的患者，采用GC校正后的FRAX，并且PMOF≥10 %，或PHF>1 %即需开始抗骨质疏松治疗。本研究按一般人群的治疗阈值PMOF 为20 %、PHF 为3 %计算，达到治疗阈值者仅为PHF 9例(5 %)，PMOF无1例达到治疗阈值；对GC校正后，按GIOP治疗阈值PMOF 10 %、PHF 1 %计算，达治疗阈值者分别为8例(4.44 %)41例(22.78 %)，大大提高了达阈值的患者比例，使激素使用的患者能够更早得到预防骨折的有效干预，似乎更符合临床的实际情况。因此，PMOF 10 %、PHF 1%可能更适合用于GC治疗的风湿病患者。

综上，系统使用GC治疗的风湿病患者骨折发生率高于健康人，且大部分风湿病患者使用GC剂量超过5 mg，使用GC校正过的FRAX骨折风险评估模型更接近实际情况。其中使用GC≤7.5 mg的患者PMOF、PHF明显升高，可能与RA患者比例高以及使用GC时间更长有关。经GC校正后计算的PMOF和PHF，按2017年美国ACR的GIOP指南中推荐的治疗阈值PMOF 10 %、PHF 1 %，达骨质疏松高风险的患者比例显著增加，该类患者可尽早开始预防骨质疏松的治疗，以便达到降低远期骨折发生率，提高生活质量的目的。而对于激素使用时长对FRAX骨折风险结果的影响，则需要更多相关的临床研究进一步阐述。