英夫利昔单抗在克罗恩病治疗中的研究进展

马鸣扬

（广西中医药大学附属瑞康医院，广西 南宁 530001）

0 引言

克罗恩病（Crohn disease，CD）是一种慢性肉芽肿性疾病，临床可见患者腹痛、腹泻、体重减轻，可伴发热。该病病程长、迁延不愈，严重影响患者的生存质量。传统治疗方法主要以控制炎症反应、对症和手术治疗为主，疗效欠佳。英夫利西单抗（infliximab，IFX）的出现从很大程度上改变了CD 治疗的现状。本文从IFX 的作用机理和对CD 患者的作用效果等方面对IFX 在治疗CD 的研究进展进行探讨。

1 作用机理

IFX 是一种从鼠体内发现的嵌合单克隆抗体，它能作用于人的TNF-α。IFX 的Fab 片段能特异性识别人的TNF-α，IFX 的Fc 段是一种人的免疫球蛋白分子，能在降低免疫原性的同时保留免疫能力。IFX 和TNF-α 结合并发挥中和作用。此药有很高的溶解度，也很容易通过细胞膜，和TNF-α 有很强的结合能力，而且不会和与TNF-α 受体位点相同的TNF-β 结合产生作用。

2 对CD 患者的疗效

2.1 IFX 与活动期CD 诱导缓解治疗。van Dullemen 等首次在开放性试验中证实了IFX 的疗效。研究选取了108 名CDAI 在220-400 的活动期CD 患者，随机分入3 个注射剂量组（5，10，20 mg/kg）和一个安慰剂组。实验发现IFX最有效的剂量组为5 mg/kg，此组中82%的患者对药敏感，42%的患者转入缓解期。仅有小部分患者对该药无反应，但在后续实验中10 mg/kg 的剂量对其有效。陈禾凤等[1]将2015 年1 至12 月于上海交通大学附属瑞金医院的120 名患者纳入研究，全部患者在0、2、6 周及以后每隔八周分别给予IFX 5 mg/kg 注射。发现用药后患者体重明显增加，血沉下降（P＜0.05）

2.2 IFX 与缓解期CD 维持治疗。Konstantinos Papamichael等[2]在2010-2016 年110 名研究对象进行了回顾性多中心实验，研究IFX 谷浓度与维持治疗中生化、内镜和组织缓解间的关系。对110 名缓解期患者在进行IFX 治疗的同时，检测他们的一周内C 反应蛋白（CRP）的水平或在12 周的药物治疗检测后观察他们肠粘膜的内镜下改变。研究表明，维持性血清英夫利昔单抗的谷浓度升高与CD 的生化、内镜和组织学缓解率相关。9.7 和9.8μg/ml 的英夫利昔单抗浓度分别与生化、内镜和组织学缓解相关，与内镜或组织学缓解相关的浓度高于生化缓解。

2.3 IFX 对粘膜愈合的影响。IFX 可以促进粘膜的愈合，粘膜愈合与IFX 水平的关系可能与时间有关，Ting F 等[3]分别在干预后（第14 周）和维持期（第30 周）对使用IFX 的患者进行内镜下观察，结果说明在CD 患者中，与维持期相比，在诱导后达到粘膜愈合可能需要更高的IFX 水平。

2.4 IFX 对瘘管闭合的影响。多数CD 患者会并发肛周瘘管，影响其生活质量，IFX 作为一种生物制剂，在治疗CD并发并肛周瘘管时有传统方法难以达到的效果。Yarur AJ等认为血清英夫利昔单抗水平与瘘管愈合率有显著相关性（P＜0.0001），在Crohn 氏病和肛瘘患者中实现英夫利昔单抗水平超过10.1 mg/mL 可改善治疗效果。

3 快速输注IFX 的耐受性

在我国专家共识中，IFX 只能进行静脉注射，然而快速注射IFX 可导致一系列不良反应，包括红疹、水肿、气促、风团和瘙痒等，FDA 批准给予英夫利昔单抗治疗炎症性肠病（IBD）注射时间为2 小时以上。在1 小时内，Danning Ma等采用一种新的方案输注英夫昔单抗，目的是确定1 小时输注的安全性。实验中对患者进行1 小时的IFX 输注，对已经进行2 小时输注的患者则逐渐转变为1 小时输注。结果发现，无论从基线数据（年龄、性别、类型、剂量、实验前用药和伴随免疫调制剂）还是输液反应评分（1 小时组为0，两小时组为0.007；P=0.5）都没有显著差异。

4 不良反应

随着临床上对IFX 的长期应用，各种不良反应也时有报道，常见的有感染、血小板减少、银屑病、上呼吸道感染和肝功能异常等[4-6]。

5 展望

综上所述，抗TNF-α 的单克隆抗体IFX 在诱导活动期CD 缓解和维持缓解期CD 的治疗方面是有明显作用的，IFX通过促进肠道粘膜愈合使CD 由活动期转为缓解期。IFX 对于CD 并发肛周瘘管同样有效，此外，还可以大大改善CD患者的生活质量，提高工作能力。目前，针对IFX 治疗失败的原因以及提高IFX 治疗成功率的研究较少，各种抗TNF-α生物制剂间缺少直接临床疗效、安全性对比[7-10]。