纤维蛋白原/白蛋白比值与心血管疾病关系研究进展

李玲，王晨霞

(1.延安大学，陕西 延安；2.延安大学附属医院，陕西 延安)

0 引言

纤维蛋白原(Fibrinogen，FIB) 作为人体中重要蛋白质之一，不仅是一种凝血因子，也是一种急性时相蛋白，调节炎性细胞黏附和迁移。急性冠脉综合征(Acute coronary syndrome，ACS) 是CHD 中最严重的类型，包括ST 段抬高型ACS(STE-ACS)及非ST段抬高型ACS (NSTE-ACS)，前者主要指ST 段抬高型心肌梗死(ST elevation myocardial infarction，SIEMI)，后者包括了非ST 段抬高型心肌梗死(Non-ST elevation myocardial infarction，NSIEMI) 和不稳定型心绞痛(Unstable angina，UA)。在ACS 的发病过程中，FIB 含量升高可能致血浆粘度增加[1]并参与血栓形成的同时，心血管主要不良事件(MACE)和非血管性死亡率风险也随之升高[2]，并与冠状动脉病变严重和复杂程度独立相关[3]。类似地，白蛋白(Albumin，ALB)是一种负急性期蛋白，除了调节细胞外液中的渗透压作用外，还可通过增加前列腺素D2 的产生来抑制血小板活化和凝集，是血小板诱导冠脉狭窄的重要介质。此外，生理浓度的ALB 可选择性地抑制单核细胞粘附与核因子kB 在内皮细胞中的活化、抑制肿瘤坏死因子a(TNF-a)诱导的血管细胞粘附分子1(VCAM-1)的表达[4]，这些提示ALB 具有抗氧化和抗炎作用。较低的ALB 水平也可能会增加血液粘度[1]并破坏内皮功能。低白蛋白血症是SIEMI 患者长期死亡率和晚期心力衰竭的独立预测因子[5]。入院时ALB 浓度与ACS 患者中高SYNTAX 得分和住院死亡率成反比[6]。因此，FIB、ALB 在抗炎、氧化应激、血管血栓形成等方面起着重要作用。本文就近年来FAR 与心血管疾病的相关性进行讨论分析。

1 FAR 与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS) 是指由于脂质代谢异常导致动脉内皮受损、纤维组织增生，最终表现为动脉管壁增厚、质地变硬、弹性丧失、管腔狭窄等一系列病理现象[7]，炎症反应参与整个病理过程的始终[8]。颈动脉粥样硬化是全身动脉硬化的一部分且颈动脉位置表浅，可作为了解全身动脉粥样硬化的窗口。周乐燕[9]对60 例颈动脉粥样硬化患者进行研究，结果显示：在颈动脉硬化逐步加重的情况下，患者FIB 水平明显增高，血清总蛋白、ALB 水平降低，但ALB降底幅度较小。一项[10]对147 例颈动脉粥样硬化患者的研究提示：颈动脉粥样硬化程度与血清ALB(r=-0.304，P=0.000)呈显著负相关，与FIB(r=0.200，P=0.025)呈显著正相关，且随着颈动脉粥样硬化程度加重，血清ALB 水平逐渐降低，FIB 水平逐渐升高，并指出血清ALB 水平降低，FIB 水平升高可能是颈动脉粥样硬化的危险因素。然而该两项研究并未直接指出颈动脉粥样硬化患者FAR 的变化，但由此可推断出FAR随着动脉粥样硬化程度加重而增大。

2 FAR 与冠状动脉病变的严重和复杂程度

目前用于了解冠心病患者血管病变范围及程度的有SYNTAX评分(SYNTAX Score，SS)和Gensini 评分，两者都是基于冠状动脉造影的综合解剖评分系统[11-12]。Karahan[13]等将278 例SIEMI 患者分为低危组(SS＜22)和高危组(SS ≥22)两组，结果显示：两组间血清FIB(P＜0.001)、FAR(P＜0.001)有着显著差异，FAR 与SS 呈正相关(r=0.458，P＜0.001)。ROC 分析中，以FAR＞87.20 的截断水平预测SS，其敏感性70%，特异性70%；截断水平FAR＞90.43 预测SS，灵敏度73%，特异性68%，曲线下面积(AUC)为0.758，FAR 可作为SIEMI 患者冠脉中重度病变(SYNTAX 评分≥23 分)的独立预测因素之一。Osman KayaPinar[2]的研究也证实SYNTAX 评分与血浆FIB 水平(r=0.307，P=0.013) 和FAR(r=0.291，P=0.019) 呈强正相关。一项[14]对38 例冠心病患者与192 例正常对照者的研究显示，冠心病组FIB 要显著高于正常对照组(P＜0.01)，血清ALB 要显著低于正常对照组(P＜0.05)，由此可以推测冠心病患者FAR 高于正常对照组。Hsieh 等[15]比较了FAR 与单独使用FIB 和ALB预测冠状动脉病变的发生风险，结果显示，FAR 的AUC 最大，大于单独使用其他2 项指标，且FAR 可作为UA 患者的独立预测因素。L. Xiao[16]等研究证实了FAR 与SIEMI 患者Gensini 评分呈正相关(r=0.403，P＜0.001)。赵一品等[17]研究也证实FAR 与NSTEACS 患者SYNTAX 评分呈正相关(r=0.550，P＜0.05)，FAR 升高是NSTE-ACS 患者冠状动脉中重度病变的独立危险因素(P＜0.05)。综上所述，FAR 能较好地预测冠状动脉病变的严重和复杂程度，并与冠脉病变程度呈正相关。

3 FAR 在冠心病预后中的意义

3.1 FAR 与主要不良心血管事件

FAR 能较好地预测经皮冠状动脉介入治疗(Percutaneous coronanary intervention，PCI) 术后冠心病患者的死亡风险，并优于FIB、ALB 单独使用的预测价值。主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular event，MACE) 包括心血管全因死亡率，新近发生的代偿性心力衰竭，再次梗塞，严重心律失常(排除PCI 后48 小时内与新的缺血、梗塞无关)。FAR 与心血管事件之间的关系尚不清楚。可能是炎症与FIB 呈正相关、与ALB 呈负相关，从而增大了FAR；也与FAR 与血液粘度的增加和血栓形成有关。全球急性冠状动脉事件登记(GRACE)[18]评分是目前应用最广泛的风险分层工具并作为预测SIEMI 患者死亡率的指标之一。L.Xiao[16]等回顾性分析了PCI 术后475 例SIEMI 患者，术后共死亡59例(12.4%)，用ROC 曲线确定FAR 最优截止值为0.080，并分为高FAR 组(≥0.080)及低FAR 组(＜0.080)。其病死率比较：高FAR组＞低FAR 组(20.5%vs8.6%，P＜0.001)。此外，FAR 与CRP 浓度(r=0.527，P＜0.001)、GRACE 评分(r=0.285，P＜0.001)、Gensini评分(r=0.403，P＜0.001)均呈正相关，并对直接经皮冠状动脉介入治疗(pPCI) 患者MACE 预测的敏感性和特异性优于FIB 或ALB单独使用，是SIEMI 患者pPCI 的独立预后因素，这与ZhaoYP[19]等的研究结论类似。同时该研究结果显示在GRACE 评分中加入FAR 后，改进了C 指数、NRI 及IDI，提高了预测死亡率的准确性。另一项研究[20]对261 名PCI 术后的ACS 患者进行随访，期间发生MACE68 例(26%)。多元Cox 回归分析确定FAR(HR：1.017，P＜0.001)、左室射血分数(LVEF) 和SIEMI 的诊断是MACE的独立预测指标，FAR 与年龄(r=0.195，P=0.002)、CRP(r=0.528，P＜0.001) 和糖化血红蛋白(HgbA1c)(r=0.256，P＜0.001) 呈正相关，而与肾小球滤过率(eGFR)(r=-0.257，P＜0.001) 和血红蛋白水 平(r=-0.304，P＜0.001) 呈 负 相 关。 预 测MACE 的FAR 的AUC 大于ALB、FIB 分开预测的面积(0.668 vs 0.647 vs 0.637)。包括LVEF 和SIEMI 诊断在内的多变量模型的AUC 为0.707，P＜0.001，但将FAR 添加到多变量模型中时，AUC 变为0.770，P=0.0048，AUC 增大，预测准确性随之增加，这也与将FAR 添加到模型中改进了NRI 和IDI 有关，和L.Xiao[16]等人研究相似。熊国均[20]等对200 例有多支血管病变(MVD)的急性心肌梗死(AMI)并行PCI 术的患者进行随访研究，在随访5 年期间，发现入院FAR 越大，全因死亡和MACE 平均发生时间越短，死亡率和MACE 发生率随FAR 升高而增加，ROC 曲线显示，FAR 预测AMI合并MVD 患者PCI 术后全因死亡的曲线下面积(AUC)为0.858，FAR 为9.72；预测MACE 的AUC 为0.782，FAR 为9.08。

3.2 FAR 与冠脉无复流现象

FAR 可以预测SIEMI 患者PCI 术后冠状动脉无复流的发生，是SIEMI 患者PCI 术后冠状动脉无复流的独立危险因素。无复流被定义为PCI 术后TIMI 血流为0、1 或2 级，血管造影成功则是TIMI 血流达到了3 级。无复流是SIEMI 患者PCI 术后主要并发症之一[22,23]。无复流与多种病理因素有关，中性粒细胞的积累、活性氧以及内皮功能障碍、缺血再灌注损伤、微血栓形成等病理机制均起着不同程度的作用。但无复流的确切机制尚不明确[24-26]。一项[27]对510 名pPCI 术的后SIEMI 患者的研究显示，FIB、hs-CRP 和入院FAR 在无复流组中明显高于回流组，且入院FAR 是血管造影无复流的独立预测因子(OR：1.80；P＜0.001，)。ROC 曲线分析表明，FAR 在10.89 以上为无复流的预测指标，敏感性为79.59%，特 异 性69.42%(95%CI：0.786-0.852，P＜0.001)。 入 院FAR 和LVEF、hs-CRP 与患者30 天全因死亡率呈独立正相关，高FAR(FAR≥10.89)患者的预后较差。然而该项研究并未发现两组间ALB 水平存在差异。王顺利[28]等对218 例确诊为SIEMI 并在12 h 内急诊行PCI 术的患者进行分析，得出无复流组ALB 水平低于复流组，而FIB、FAR 水平高于复流组，较高水平的FAR 和FIB 是SIEMI 患者PCI 术后无复流发生的危险因素，而较高水平的ALB 是其发生的抑制因素。ROC 曲线结果显示，FAR 诊断冠状动脉无复流的AUC 为0.750，诊断临界值为10.82，此时灵敏度为83.3%，特异度为64.0 %。

3.3 FAR 与支架内再狭窄

支架内再狭窄(in-stmt restenosis，ISR)是心肌梗死患者PCI术后的又一严重并发症。炎症反应和血栓形成是PCI 术后发生ISR 重要原因[29]。FAR 是ISR 发生的危险因素，可作为SIEMI 患者PCI 术后发生ISR 的独立预测因子。崔佳佳等[30]回顾分析了162 例SIEMI 患者PCI 术后ISR 发生情况，结果发现：与非ISR 组比较，ISR 组患者FAR 较大，FAR(0R=19. 092，P=0. 028) 是ISR发生的独立危险因素，预测ISR 发生的AUC 为0.658，最佳诊断临界值为1.19，敏感性为64.29 %，特异性为70.15 %。ISR 组ALB水平明显降低，这与Ertem，A. G.等[31]、Celik IE 等[32]的研究一致，但此项研究并没有发现两组间FIB 水平、糖尿病、吸烟等传统危险因素之间存在差异，这与熊伶俐等[33]、LuPi A 等[34]报道不一致。一项研究[35]回顾性分析39 例PCI 术后发生ISR 的SIEMI 患者以及PCI 术后无ISR 发生的75 例SIEMI 患者，结果表明：ISR 组FAR 值明显升高，较大的FAR(FAR ≥1.17)、支架长度是ISR 发生的独立危险因素。FAR 预测PCI 术后发生ISR 的AUC 为0.702，敏感度为69.72%，特异度为71.34%。因此，对于接收PCI 治疗的SIEMI 患者，早期检测FAR 水平，可预知PCI 术后ISR 发生风险。

3.4 FAR 与梗死相关动脉自发再通

赵一品等[36]回顾性分析了255 例确诊并在发病12h 内行冠状动脉造影的急性SIEMI 患者，结果显示：非自发再通组患者入院FAR 高于自发再通组(11.02±2.75 vs 8.20±1.85，P＜0.001)，多因素logistic 回归分析显示，FAR (OR=0.492，95%CI 0.354～0.686，P＜0.001) 与急性SIEMI 患者梗死相关动脉自发再通呈独立负关联。ROC 曲线显示，入院FAR 为9.26 预测急性SIEMI 患者梗死相关动脉自发再通的AUC 为0.807(95%CI 0.630～0.758，P＜0.001)，敏感度为76.9%，特异度为75.9%。入院FAR 水平对急性SIEMI 患者梗死相关动脉自发再通有一定的预测价值，可以作为预测SIEMI 患者梗死相关动脉自发再通的指标之一。

3.5 FAR 与冠脉慢血流

冠状动脉慢血流(Coronary slow flow，CsF)是指在冠脉造影显示冠脉在无阻塞性器质性病变的情况下，远端冠状动脉出现血流灌注延迟的现象[37]。组织病理学研究表明CsF 与冠脉微血管功能障碍、血小板功能障碍、氧化应激、全身或局部炎症的联合作用有关[38-39]。然而，其根本原因尚不清楚。Osman KayaPinar 等[3]分析了65 例原发性CsF 患者，65 例新诊断的稳定型CAD 患者及65 例血管造影正常的对照患者，结果显示：CsF 组和CAD 组血浆ALB 水平明显低于对照组，而FIB 和hs-CRP 水平显著高于对照组，CsF 组和CAD 组与对照组相比，FAR 和CAR(hs-CRP/ALB 比率) 显著更高。FAR 与CsF 显著相关(r=.251，P=0.47)。此外FIB、FAR 与SYNTAX 评分均呈正相关(r=.307，P=.013，r=.29，P=.019)。FAR、CAR 对CSF 的AUC 分别为0.936(95%CI：0.890-0.982)，0.945(95%CI：0907-0.982)，预 测CAD 的AUC 分 别 为0.996(95%CI：0.990-1.000)和0.967(95%CI：0.941-0.992)。同时，FAR、CAR 与CSF 患者的TIMI 血流相关。由此可以看出FAR 可以预测CsF。然而该研究并未显示CSF 患者和CAD 患者血浆中FIB、ALB、FAR、CAR 水平是否存在差异。

综上所述，FAR 与冠心病的预后密切相关，能够特异性的预测MACE、PCI 术后无复流、支架内再狭窄、梗死相关动脉自发再通以及冠脉慢血流现象的发生。

4 FAR 与心房颤动

心房颤动(atrial fibrillation，AF)是卒中的独立危险因素。目前的研究认为AF 的发生、维持和复发与炎症、氧化应激有着密不可分的联系，并对心房结构及电生理重构有着重要影响[40]。CHA2DS2-VASc 评分是目前对心房颤动患者进行血栓栓塞事件预测的主要方法，是指导AF 治疗的主要依据[41]。一项[42]纳入212 例非瓣膜性房颤患者的研究，结果提示CHA2DS2-VASc 评分≥2 分的非瓣膜性房颤患者FAR 水平明显高于CHA2DS2-VASc 评 分＜2 分 的 患 者，FAR 与CHA2DS2-VASc 评 分 呈 正 相关性(rs=0.302，P＜0.001)。同时，结果显示FAR 是CHA2DS2-VASc 高评分( ≥2 分) 的独立预测因子，应用ROC 曲线评估FAR 预测CHA2DS2-VASc 高评分的曲线下面积为0.709(95%CI：0.643～0.769，P＜0.001)，敏感度为62.75%，特异度为75.48%。哥本哈根心脏研究(the CoPenhagen City Heart Study)[43]分析了 8，870 名无心血管疾病的女性和男性中发生AF 的风险，经过平均7.5 年的随访，发生阵发性AF 的病例共有 286 例，基线FIB 水平与 AF 风险呈正相关，多变量校正后的上四分位水平与下四分位水平之间风险比，在男性中为 1.98(95%CI 0.94-4.17)，女性中为2.14(95%CI 1.15-3.96)。在女性中ALB 水平AF 风险负相关(HR 0.47，95%CI 0.28-0.77) ，但在男性则无相关性(HR 1.01，95%CI：0.56-1.84)。另一项研究[44]分析了32 例阵发性AF 患者的血清ALB 水平，结果显示阵发性AF 组中ALB 浓度明显低于对照组(41.67g/L vs 43.88g/L，P=0.009)，低ALB 血症是阵发性房颤发生的独立预测因子(OR=0.773，P=0.0129)。因此，FIB 水平升高和ALB 水平降低与AF 的发生有关，且在非瓣膜性房颤患者中，FAR 越高，血栓栓塞风险越高。

5 小结与展望

FAR 与心血管疾病密切相关，在评估动脉粥样硬化、冠脉病变严重和复杂程度及预后方面具有重要价值，不仅能够早期识别心血管疾病的发生，还能够指导临床治疗，在一定程度上可降低心血管疾病的发病率、减少MACE 发生并降低死亡率、改善患者预后。同时FAR 与AF 有关，可预测非瓣膜性心房颤动患者的卒中风险，进一步扩大了FAR 在心血管疾病中的应用范围。然而，在冠心病方面，目前对于FAR 的研究多是基于FAR 在ACS，特别是在SIEMI 患者的研究，然而在NSIEMI、UA 及稳定型心绞痛(Stable Angina Pectoris，SAP) 的研究较少，期待更大规模的关于FAR 在心血管疾病的临床研究，为心血管疾病的防治提供可靠依据。