消融治疗在初发局限性前列腺癌中的进展

杨小康，胡自力

(重庆医科大学附属第二医院泌尿外科，重庆)

0 引言

世界范围内，前列腺癌是男性第二大恶性肿瘤，死亡率位居第六位，预计2018 年新增127.6 万例，死亡35.9 万例[1]。初次确诊的前列腺癌患者中绝大多数为局限性前列腺癌，对初发局限性前列腺癌初始治疗方案有根治性前列腺切除术、根治性放射治疗以及观察治疗三种主流方式。而消融治疗作为治疗局限性前列腺癌的一种方式，其使用不同的能量方式，如热能、化学能，对目标区域进行破坏，是近年来适应微创发展趋势的治疗技术。因其相对微创甚至无创的治疗手段，提高了患者术后生活质量，正逐渐受到重视。本文拟就消融治疗的代表，冷冻疗法(Cryosurgery)、高强度聚焦超声消融(highintensity focused ultrasound ablation，HIFU)及光动力疗法(Photodynamic therapy) 三种消融治疗方式在初发局限性前列腺癌中的治疗进展，包括治疗机制、治疗方式、治疗效果及并发症等进行综述，以阐明消融治疗在局限性前列腺癌中的地位，尤其是明确其重要性。

1 冷冻疗法

1.1 作用机制

冷冻疗法具体生物学机制非常复杂，尚未完全理解，可能的机制有降温破坏、微血管破坏及免疫调控3 种机制。急剧的降温使得细胞外液形成冰晶，细胞内外渗透压的变化导致细胞内自由水被吸到细胞外，致使蛋白质变性；进一步下降的温度使细胞内液形成冰晶而导致细胞膜、细胞器以及细胞骨架的直接破坏；微血管破坏导致微循环障碍以及微血栓的形成进而导致继发性缺氧及出血性坏死；坏死的细胞将细胞内的物质释放到细胞外，引发主动的免疫反应[2,3]。一般认为-40℃为冷冻疗法的治疗阈值，低于此温度可以保证肿瘤细胞内细胞器及其附属结构的完全消融温度[4]。

1.2 治疗方式

围手术期的准备包括术前的灌肠，手术当天静脉预防使用抗生素，在术后一周口服氟喹诺酮类抗生素进行预防抗感染治疗。患者在腰椎或者全身麻醉下取膀胱截石位，先行耻骨上膀胱造瘘留置冲洗管持续温水冲洗膀胱-前列腺-尿道，以防止黏膜冻伤或黏膜剥脱，且术后行膀胱冲洗可减少膀胱出口梗阻的发生率[5]。向超细针中灌注冷冻剂(通常为氬气)，快速降温，这时已经插入组织中的超细针会导致周围组织细胞外液和细胞内液因温度的急剧下降(通常可达到-40℃)而形成冰晶，从而导致细胞坏死；之后再通入氦气以使得冻住的组织缓慢升温，如此将快速降温与缓慢升温相重复2 次至将整个肿瘤消融。

1.3 治疗效果

冷冻消融技术至今已为第三代产品，新的冷冻剂氬气使得安全性得到了保障，同时由于治疗方式尤其是高精度经直肠超声(TRUS) 的应用，治疗针不再经尿道而改为经会阴部使得并发症的发生率大大降低[6]。Long 等[7]一项多中心回顾性研究对975 名局限性前列腺癌并选择冷冻消融作为初始治疗方案的患者，根据D'Amico 危险分层标准将其分为低危、中危、高危三个组，分别人数占25%，34%，和41%，中位随访24 个月，治疗后PSA 最低值低于1.0 ng/mL 和低于0.5 ng/mL 在三个组分别为76% 和60%，71% 和45% 与61% 和36%；全 体 活 检 阳 性 率为18%。与根治性放射治疗相比较，多项随机对照实验[8，9，10]表明二者在总体生存期(overall survival)、疾病特异生存期(Disease specific survival)、无疾病生存期(Disease-free survival) 方面均无明显差异，但在尿失禁与尿潴留发生率、性功能保留率方面二者尚存在较大争议[11]。在与根治性手术( 包括开放与机器人辅助)相比较的随机试验中，在总体生存期、疾病特异生存期方面，根治性手术显示出较高优势[12]。近年来使用局灶消融的冷冻疗法在一组最大病例数的回顾性队列研究中表明，局灶消融患者与全腺消融患者相比肿瘤控制率相当，但在泌尿生殖功能保留方面显示出较高的优势[13]。

1.4 并发症

初次冷冻消融术后常见的并发症包括阴囊肿胀，阴茎刺痛，以及盆部疼痛，发生率分别为18%，15% 和12%，且绝大部分病人在三个月内能自行恢复。其他并发症包括组织剥脱(3%)，尿失禁(4%)，尿潴留(2%)以及尿道直肠瘘(0.4%)[14]。术后性功能障碍在不同文献中有较大差异，一度居高不下，甚至高达100%。包含最大冷冻治疗数的数据库COLD(Cryo On-Line Data) 显示[15]，在行全腺消融术的1198 名患者中，术后性功能障碍发生率约30%。

2 高强度聚焦超声

2.1 作用机制

高强度聚焦超声是将体外发射的超声波在体内聚焦，利用超声的物理效应包括热效应、机械效应、空化效应等，使焦点处组织发生不可逆的凝固性坏死，而对正常组织没有明显影响。传统认为，HIFU 消融肿瘤主要是依靠其热效应。

2.2 治疗方法

现国际占主导地位的是Ablatherm(EDAP TMS，France) 与Sonablate500(Focus Surgery Inc， US)两种治疗机[16]。为使成像更加清晰，两种不同的设备均为经直肠途径工作，相比较于经会阴避开了盆骨和耻骨联合的遮挡，且对于前列腺后方的病灶能更好处理。现二者均可以超声或者多维MRI 进行实时监测。

2.3 治疗效果

HIFU 治疗目前仍然缺少与传统治疗方式相比较的随机对照实验，也还未被任何指南纳入首选治疗方法。在所有治疗后二次强制活检的治疗中，经HIFU 治疗后内周带和外周带阳性率分 别 为6.0%-11.5% 和7.7%-10.0%[17-19]。Ganzer 等[16]通 过 单中心回顾性研究，对在1997-2009 年间行HIFU 初始治疗的538名局限性前列腺癌患者，平均随访8.1 年，发现5 年和10 年无生化复发生存率分别为81% 和61%，其中5 年随访中PSA 最低值＜0.2 ng/mL，介于0.21-1 ng/mL 和＞1 ng/mL 分别为91%，67%和27%(P＜0.001)；前列腺癌特异性死亡人数为18 人(3.3%)；27人(5.0%) 发生骨转移。Thueroff 等[20]通过术前行TURP 切除部分前列腺再行HIFU 消融治疗704 名局限性前列腺癌患者，平均随访时间为5.1 年，10 年无瘤生存率为99%，10 年无转移生存率为95%，表明对于体积较大的前列腺消融术前性TURP 术可降低术后并发症的发生率。Crouzet 等[21]于1997-2009 年间对1002名局限性前列腺癌患者行HIFU 全腺消融，10 年无瘤生存率为97%，10 年无转移生存率为94%。在与冷冻疗法相对比的研究中表明，HIFU 在肿瘤控制率方面稍逊于冷冻疗法，而二者在术后并发症方面无显著差异[22]。

2.4 并发症

HIFU 治疗后最常见的并发症为膀胱出口梗阻，不同程度尿失禁和勃起功能障碍，严重且少见的有尿道直肠瘘。Ganzer 等[16]的研究中，28.3%术后存在膀胱出口梗阻，尿失禁轻、中、重度分别为13.8%，2.4% 和0.7%，0.7% 发生尿道直肠瘘，在术前仍有性生活人中约25.4%保留了性功能。近年来由于定位技术、活检准确性的提升，HIFU 已经可以被越来越多用于局灶消融(focal ablation)。局灶消融的本意是保留住未被肿瘤侵犯的前列腺组织，尤其是双侧或单侧的神经血管束，从而降低术后常见并发症的发生率。据目前文献报道，采用局灶消融的方法术后勃起功能障碍、尿失禁的发生率分为0%到48%和0%到50%[23]。但考虑到各个中心对尿失禁等的定义不尽统一，异质性和有限的病例数可能使得这一数据准确性需要进一步的验证。

3 光动力疗法

3.1 作用机制

光动力疗法，是近年来新兴的针对肿瘤或者癌前病变，以血管为靶向的治疗方法，目前在皮肤科、呼吸内科、消化内科中已得到较广泛的应用。目前光敏剂绝大部分为卟啉的衍生物，因为卟啉是共轭的(包含多个双键)，可以有效地吸收可见光波长的光，光敏剂受激发可使细胞内线粒体和周围膜内自由基产生光化学反应，导致局部血管组织损伤，从而起到破坏肿瘤组织尤其是其血管的目的[24]。新出现的光敏剂，5-氨基乙酰丙酸(ALA)或其酯化形式甲基氨基乙酰丙酸甲酯(MAL)，可更快达到兴趣区域的吸收峰，且能够最大程度吸收特定波长的可见光，使得其应用也越来越广泛。而针对深藏体内的器官来说，适用于浅表组织的光敏剂可能并不是最佳选择，对于前列腺癌来讲，帕利泊芬(Padeliporfin，一种新型的带负电荷的水溶性钯-细菌叶绿素衍生物，分离自深海细菌)显示出较好的前景[25]。

3.2 治疗方式

光动力疗法通常只需要两步即可完成治疗，第一步，通过口服或者静脉注射的方式使光敏剂被人体吸收至兴趣区域，几分钟到两天不等，而这期间病人应避免暴露在阳光下以避免皮肤损伤；第二步，向兴趣区域插入光纤，通常为发射特定波长的可见光或近红外光，照射一定时间即可将靶区消融[24]。

3.3 治疗效果

在经过1 期、2 期单臂试验确定4 mg/kg 为最佳剂量后，Azzouzi 等[26]利用帕利泊芬作为光敏剂，在一项随机对照开放性3期实验中，将413 名初诊为低危局限性前列腺癌的患者随机分为光动力疗法组与观察治疗组，所有患者之前未接受过任何治疗，使用753nm 可见光平均能量150 mW/cm，平均治疗22 分钟15 秒，平均随访24 个月。光动力疗法组进展为中危或者高危组人数显著低于观察治疗组(28%比58%，校正危险比0.34，95%置信区间0.24-0.46，P＜0.0001)。24 个月后再次性穿刺活检，光动力疗法组阴性率显著高于观察治疗组(49%比14%，校正危险比3.67，95%置信区间2.53-5.33)。另一项对行光动力疗法后局部穿刺证明复发的病人行根治性手术治疗，平均随访10 个月，也显示出较满意结果[27]。以上研究结果表明，光动力疗法有望成为局限性前列腺癌观察治疗的替代治疗方案。目前光动力疗法只在初发的局限性前列腺癌中有应用，未来随着临床需求的进展，光动力疗法可能也与其他局灶疗法一样在前列腺癌挽救性治疗，甚至在肝癌、乳腺癌等实体肿瘤中也会占有一席之地。

3.4 并发症

在Azzouzi 等[26]的研究中，光动力疗法最为常见的并发症为前列腺炎(2%)，其次为急性尿潴留(2%) 和性功能障碍(1%)。病人能够很好地耐受并且大大减少了并发症的发生。

4 小结

上述三种最具前景的治疗方式目前均可以行全腺消融或仅消融被认为是肿瘤所累及的部分，如次腺消融、半腺消融、局灶消融，绝大部分研究也证实了对单侧或者双侧神经血管束的保留能够增加术后泌尿生殖功能的保留几率，同时也能够保持良好的肿瘤控制率。但即使是作为开展最早、技术最成熟的冷冻疗法，仍尚无统一的适应证，也缺乏统一的疗效标准，这一方面是因为各中心随着治疗经验的积累逐渐形成各自的纳入标准，各标准之间存在较大异质性难以统一；另一方面随着技术的进步、患者对新兴消融技术的旺盛需求，以前的相对甚至是绝对禁忌症也逐渐被突破。近年来，对于非全腺消融(次腺消融、半腺消融、局灶消融)的合理性也存在较大争议，争论主要围绕在必要性上面展开。反对者认为，传统的根治性治疗方式，包括根治性手术、根治性放疗，已经被证明为肿瘤控制最有效的手段，而对于不适合行根治性手术的患者可以予以观察治疗，尤其是在观察治疗能够大幅度降低根治性治疗并发症提高生存质量的情况下[28]；并且术前的评估往往会过低评价肿瘤侵犯的区域而导致不彻底的消融[29]。

消融治疗目前还用于根治术后局部复发、放射治疗( 包括外照射、近距离粒子植入治疗)后复发、无转移去势抵抗型前列腺癌的挽救性治疗。小规模的临床实验证实，姑息性的冷冻疗法能够减轻进展期前列腺癌患者的下尿路、血尿等症状[30]；HIFU 对于骨转移的患者能够降低骨痛的发生率和发生程度[31]。以上均显示出消融治疗广阔的应用前景，但其相关肿瘤结局及并发症需要更多的临床验证，对于患者的选择也应充分评估及筛选。我们有理由相信随着时间的推移，技术的进步，临床经验的丰富，以冷冻疗法、高强度聚焦超声消融、光动力疗法为代表的消融治疗方法必将在前列腺癌治疗中占有一席之地。