VEGF、HIF-1α、COX-2 与慢性糜烂性胃炎的关系

梅凯雁，李军茹，龚自坤

(1.青海大学硕士研究生，青海 西宁；2.青海省中医院，青海 西宁；3.青海大学硕士研究生，青海 西宁)

0 引言

慢性糜烂性胃炎(Chronic Erosive Gastritis，CEG)，也曾称之疣状胃炎、痘疹样胃炎，是以胃黏膜上皮完整性遭到破坏，但其深度往往不超过1mm，且经病理观察不超过黏膜肌层为主要镜下表现的疾病[1]。该病多以胃脘痛、恶心、痞满、嘈杂、嗳气、泛酸为主要临床表现，部分患者可能会出现呕血、黑便等情况，也有少数患者无明显消化道症状，所以，该病目前主要依靠胃镜检查和胃黏膜活检确诊，现我国基于内镜诊断的慢性胃炎患病率接近90%[2]。古有《脾胃病》记载：“十人九胃病”，而今世卫组织调查结果表明，我国各种胃病发病率累计可达80%，慢性胃炎占30%，其中胃癌发病率更是位居全球首位，这些骇人听闻的数据足以让人毛骨悚然。CEG 患者病程较长，可沿慢性胃炎-萎缩性胃炎-肠上皮化生-不典型增生-胃癌的路线进展，因此，CEG 不仅降低了人们的生活质量，也大大危害了人们的心理健康。

尽管各家意见不尽相同，总结起来可能的病因不外乎幽门螺杆菌感染、胆汁反流、药食不良刺激、精神因素、自身免疫等有关，治疗主要是抑酸、胃黏膜保护及抗HP 三联/四联疗法，虽有一定疗效，但副作用较大且复发率较高，故研究者现多将目光投向微观领域，通过对相关因子研究来辅助慢性糜烂性胃炎的治疗及防变。现将近20 年来关于VEGF、HIF-1α、COX-2 与CEG 形成及病理生理的研究进展记录如下。

1 VEGF 与CEG 的关系研究

1.1 概述

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，也叫血管通透因子。VEGF 能直接特异地促进血管内皮细胞的增生，从而增加血管通透性，进一步改变细胞外基质环境，使血管内皮细胞迁移、增殖，并通过参与细胞间粘附来达到血管形成的目的。也有研究显示，VEGF 的表达程度与某些细胞分化、肿瘤转移呈明显相关，所以临床现也用于判断癌症预后。

1.2 功能

通常认为，在低氧环境下VEGF 可通过以下四个途径促进细胞增殖、血管新生：(1)内皮细胞膜上相应受体与之结合后实现自身磷酸化，再进一步激活有丝分裂原活化蛋白激酶，从而发挥有丝分裂原作用，诱导内皮细胞增生；(2)通过提高血浆酶原活化因子(PA)和血浆酶原活化因子抑制因子-I(PAI-1)的mRNA 表达，以活化血浆酶原活化因子、水解细胞外蛋白，最终完成新生毛细血管的形成的过程；(3)借助细胞小囊泡器迅速提高血管通透性。(4)通过改变细胞外基质，诱导血浆蛋白酶原活化物和活化物抑制剂-1，从而提高内皮细胞中组织因子等物质的水平，以促血管生长。现有新研究提出，VEGF 还可通过介导 PLCγ1、PI3K-AKT 的生成，促进内皮细胞增殖；在外伤、炎症、肿瘤生长或缺氧等影响下，病理局部诱导产生 VEGFs、EGF、bFGF 这类促血管生长因子，从而达到细胞增殖和初期的迁移血管新生的目的。

1.3 临床研究

有研究表明，VEGF 能让胃黏膜上皮细胞增生并使消化道尽量免受侵害，在胃黏膜防御中起重要作用，其中黄芪建中汤[3]、溃疡平[4]、健脾愈疡颗粒[5]等中药均可通过促进大鼠胃粘膜组织VEGF 蛋白的表达来实现损伤胃黏膜修复的目的。卜煜锋[6]通过免疫组化法检测出阴性对照组近乎正常胃黏膜组织和阳性实验组病灶部位旁开5cm 处平坦组织中VEGF 表达均低于疣状隆起部位，也由此推断适当的VEGF 表达有益于病灶部位血管的新生从而达到修复上皮的作用，而表达过度则会引起病灶组织病理性增殖，从而形成疣状隆起。另外，VEGF 也有助于重建结缔组织和诱导细胞迁移和分化，是胃癌的发生发展中不容小觑的因素[7]。

血管内皮生长因子促细胞、血管、组织新生的能力不仅仅局限于胃肠道，在女性月经期也有体现[8]，研究表明，在孕酮撤退后12h，VEGF 及HIF-1α 到达峰值，从而使子宫内膜由增生期向分泌期转化。同样，VEGF 与脑出血[9]、糖尿病肾病[10]、妊娠期高血压[11]等各种疾病均有密切关系，此处不再一一赘述。

2 HIF-1α 与CEG 的关系研究

2.1 概述

缺氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor-1，HIF-1)，属氧依赖型转录激活因子的一种，由于主要在缺氧状态下表达，也因此被称低氧诱导因子-1。HIF-1 主要由HIF-1α 和HIF-1β 两个亚单位构成，而前者主要承担活性亚基的功能[12]。HIF-1α 在常氧下可被快速水解，所以处正常氧饱和度的细胞中基本检测不到HIF-1α 亚基的表达，而在缺氧状态下，HIF-1α 亚基的降解被抑制，从而调节多种基因的转录，其中包括血管内皮生长因子(VEGF)、内皮素-1(ET-10)等。

2.2 功能

HIF-1α 的靶基因表达后可参与一系列生理过程，如细胞生存、凋亡，血管形成及能量代谢等，使机体顺应缺氧环境，帮助稳定内环境。另外，HIF-1α 还可参与生理性缺氧如干细胞微环境、胚胎发育，以及多种病理情况如肿瘤发展、转移等过程，且发挥重要作用。

2.3 临床研究

有研究表明，HIF-1α 以抑制 IL-8、c-Myc 活性为主[13]，可促进血管内皮细胞的增殖生存能力、促进新生血管出芽，对慢性糜烂性胃炎胃黏膜修复有较好的促进作用，另外，HIF-1α 在低氧条件下可通过增加对VEGF 的转录而最终实现血管内皮增殖[14]。随后，刘翠云等人在关于HIF-1α 和HIF-2α 在胃癌细胞中调控的研究中证实HIF-1 主要表现为在缺氧早期迅速升高，之后快速下降[15]，若持续缺氧可导致HIF-1α 的过表达，最终引起癌变，在适时改善缺氧情况则仅仅会引起胃黏膜血管的新生，从而杜绝癌变的发生。并由此推测适当的低氧诱导细胞分化和血管的生成，起到对胃黏膜的保护作用。除此之外，在缺氧条件下部分HIF-1α可通过影响蛋白质的生成适应缺氧环境的变化，达到维持体内氧平衡的效果[16]，从而部分改善组织缺氧情况，抑制胃癌的形成。

当然，作为转录激活因子的一种，HIF-1α 不仅对胃黏膜组织细胞具有促增长作用，也能借助HIF-1α 低氧高表达的特性促进骨形成耦联血管的新生，从而促进骨的生长[17]和骨折部位的断骨愈合[18]。同时HIF-1α 在多种病理情况如膝骨关节病滑膜纤维化[19]及多种肿瘤的发展、转移中发挥着重要作用。

2.4 HIF-1α 与VEGF

VEGF 对HIF-1α 通路高度敏感，在缺氧时，VEGF 编码基因的缺氧反应元件(HRE)可使HIF-1α 积聚并与HIF-1β 结合形成功能性转录激活因子，与HRE 联合用于促进VEGF mRNA 转录和蛋白表达。HIF-1α 在低氧条件下可参与多种病理情况：如血管增殖、肿瘤的发展、转移，作为其靶基因之一，VEGF 也可通过多种方式促进血管内皮细胞分化、诱导肿瘤血管形成。如外国学者Palazon 等人[20]证实，HIF-1α 磷酸化后可诱导VEGF 靶基因的转录，促进微血管和侧支循环的形成，进而推动肿瘤细胞的生长、分化过程。

也有临床实验[6]曾通过对比正常人与疣状胃炎患者胃粘膜组织HIF-1α 与VEGF 的表达情况，得出HIF-1α 与其下游因子VEGF 在疣状隆起部位表达均明显高于对照组，且两种因子的表达水平呈显著正相关，由此推论，其可能参与了疣状胃炎的形成和发展。另外，闻丽芬、徐静等人发现人[21]参皂苷浓度与NSCs 细胞中HIF-1a-VEGF 通路水平呈正相关，且不同浓度下通路水平均具有统计学意义，从而验证前人HIF-1a 蛋白与VEGF 蛋白能通过旁分泌、自分泌等形式诱导神经干细胞的增殖与分化，使功能损伤的脑组织得到有效恢复的推测。

3 COX-2 与CEG 的关系研究

3.1 概述

环氧酶(cyclo-oxygen-ase，COX)，是前列腺素(PGs)合成初始步骤中的关键性限速酶。COX 包括2 种结构亚型，即结构型COX-1 和诱导型COX-2。前者多存在正常的组织和细胞，反之，在生理状况下几乎检测不到COX-2 的存在。

3.2 功能

在COX-2 在受到各种生物、物理及化学因子刺激后可催化产生PGs，进而介导炎症过程，导致炎症反应和组织损伤。COX-2可通过催化花生四烯酸、诱导产生血栓烷、激活HIF-1a 等一系列过程，参与恶性肿瘤的发生；另外，COX-2 还能通过提高凋亡抑制基因 Bcl-2 蛋白表达、减低凋亡蛋白 Bax 表达的双重作用，促进前列腺素E2(PGE2)的生成，抑制细胞凋亡，最终导致恶性肿瘤的发生和转移。

3.3 临床研究

有实验证实[22]，胃溃疡组大鼠胃黏膜COX-2 mRNA 在第三天表达最多随后下降，显著高于正常组大鼠，由此可见适量COX-2可促进胃上皮细胞增生，增强胃黏膜抵抗应激性损伤的能力。另外，一些实验数据表明，COX-2 的表达与细胞增殖抗原Ki-67 呈正相关[23-24]；COX-2 及其催化产物PGE2 通过增加VEGF 及其受体Flt-1，Flk-1/KDR 以及血管生成素-1 的表达从而促进血管及淋巴管的生成[25]。

近期调查表明COX-2 在多种恶性肿瘤中均出现表达过高。在孙海兵等人[26]的一项研究中检测出COX-2 蛋白在胃癌组织中的表达高于正常组织，且与肿瘤分化、浸润程度、淋巴结是否转移、肿瘤病理分期相关；此后，吴县斌等人也明确了COX-2 也可使疣状胃炎向胃癌发展[27]。张平[28]研究发现，青蒿琥酯可能通过下调COX-2、PGE 2 和EP 1 表达，抑制ERK/MAPK 和PI3K/Akt 通路的激活，进而抑制肿瘤细胞上皮质间转化(EMT)，最终降低人未分化胃癌细胞(HGC-27)的侵袭能力；另外[29]，siRNA 可通过介导HIF-1α、COX-2 基因沉默，从而切断血管过度增殖过程，降低消化系统恶变的可能性；以上研究也正与COX-2 抑制剂可使胃肠道肿瘤的发生率和死亡率下降40%的调查相符[30]。

4 结论及展望

当代人生活水平较前明显提高，随之而来的不当生活方式、精神压力等不良刺激使得众人中十之有九都有胃黏膜损伤，从而导致慢性胃炎、胃溃疡，甚至胃癌等多种消化系统疾病的发生。以上三种因子就在慢性糜烂性胃炎的发生发展的生理、病理过程中发挥重要的作用。

本文现将前人部分研究所得展示如上，站在巨人的肩膀上并不能使我们止步不前，反而为我们进行下一步探索指明了方向，我们也更该深入探究VEGF、HIF-1α、COX-2 与慢性糜烂性胃炎的关系，从而遏制CEG 的发展，降低其复发率，为更多病患谋福祉。