慢性阻塞性肺疾病发病中的自身免疫反应及免疫治疗进展

王雯瑞，陈欣，计花敏，董重阳

(武警喀什地区支队，新疆 喀什)

0 引言

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是呼吸科临床多发病，病理损害以持续性、进行性加重的气流受限为特征。COPD 的发病原因和机制尚不明确，临床认为其与有害颗粒及慢性炎症造成的气道高反应相关。对于COPD 患者，给予常规抗炎等治，往往临床疗效欠佳。这提示除炎症外，COPD的发病尚存在其他介导机制。最新研究发现的CD4+ T 淋巴细胞的两个亚群Treg 和Th17 在COPD 发病的自身免疫机制中发挥重要的作用。

1 自身免疫在COPD 发病中的作用

据相关研究，许多病理生理过程参与COPD 的发病机制，但对其确切的病因及发病机制尚未定论。目前，吸烟及有害风尘的吸入引起的反复的气道和肺部的慢性炎症是 COPD 的重要诱因，但经临床研究证实：COPD 患者中只有20%的人群具有较长吸烟史[1]。因此，在炎症反应、氧化应激反应、蛋白酶/抗蛋白酶失衡机制共同参与 COPD 发病的同时，自身免疫反应在这一过程中亦扮演重要角色[2-4]。机体免疫系统对自身抗原性物质产生免疫应答时启动自身免疫，并产生自身免疫成分的抗体或致敏淋巴细胞。自身免疫反应是机体对于外界刺激的正常免疫应答。当自身免疫过程导致自身正常组织结构破坏并产生临床症状时，就变为病理性自身免疫并引起自身免疫疾病。COPD 的自身免疫反应发病机制假说于2003 年由W.Macnee 提出[5]。近年亦有研究表明COPD的发生和发展与多细胞及多因子介导的固有免疫和适应性免疫相关。

1.1 固有免疫应答与COPD

呼吸道上皮屏障、粘膜纤毛清除系统、体液因子和固有免疫细胞系统共同为肺的固有防御机制。固有免疫细胞系统包括巨噬细胞(Mø，Macrophages)、树突状细胞(DC，Dendritic Cell)、单核细胞(Monocytes)、中性粒细胞(N，Neutrophil)、自然杀伤细胞(NK，Natural Killer Cell)和肥大细胞(MC，Mast Cell)。肺的这一防御机制可阻止内外源病原体对下呼吸道的侵犯。

外界有害刺激作用于各级气管时，呼吸道上皮细胞是肺固有免疫应答的首启机制。此时纤毛对有害物质清除能力下降，气管上皮细胞防御作用丢失，启动和调节炎症应答的趋化因子和细胞因子被激活。肺泡Mø 具有吞噬消化功能，可分泌多种参与免疫功能的细胞因子。肺泡Mø 产生和释放的炎性介质、蛋白酶和蛋白酶抑制剂在肺炎症反应和组织损伤中具有重要作用。在COPD的发病机制中，肺泡Mø 系统活化释放金属蛋白酶包括MMP-8、MMP-9 和MMP-2，导致肺单位损伤形成肺气肿。相关研究证实肺Mø 数量与肺气肿患者炎症水平和疾病进展程度正相关[6]。Neutrophil 是炎症介导细胞，在COPD 中活化的中性粒细胞释放丝氨酸蛋白酶、弹性蛋白酶、金属基质蛋白酶等物质，致使气道粘液分泌过度，进而加重肺气肿气道阻塞。DC 亚群在COPD 发病中的机理研究尚不明确，普遍认为与其激活的初始型T 细胞对特定抗原的免疫应相关，但其适应性免疫应答启动的抗原来源函待进一步研究。MC 在COPD 的病情进展中表现为气道内细胞数量随损伤程增加。NK 激活不依赖抗体，合成和分泌的细胞因子对机体免疫监视和早期抗感染免疫具有重要作用。临床研究证实：COPD患者痰液中NK 的比例增加，急性期和缓解期其活性与正常人相比具有显著性差异[6-8]。

1.2 适应性免疫应答与COPD

Neutrophil 和Mø 介导的固有免疫反应是COPD 患者肺部炎症的重要机制，同时T 淋巴细胞介导的适应性免疫反应机制亦不容忽视。Neutrophils 虽然是COPD 患者气道腔内的主要炎症细胞，但其气道壁病理损害主要为淋巴细胞浸润。相关研究也证实T 淋巴细胞包括Th 淋巴细胞亚群在COPD 发病气道炎症介导中具有重要的调节作用[9]。

T 淋巴细胞是细胞免疫效应和调节细胞，在机体细胞免疫和体液免疫中具有双重调节作用的是辅助性T 淋巴细胞CD4(CD4～+)和抑制性T 淋巴细胞CD8(CD8～+)亚群[7]。据细胞表面分子结构特征CD4～+包括Th1、Th2、Th0 三个亚群。IFN-γ、IL-2、TNF-β 可由Th1 分泌，其作用是参与Mø 介导的宿主免疫应答；IL-4、IL-6、IL-9 等信号介导因子主要由Th2 分泌，其作用是活化B 淋巴细胞并产生抗体，这亦是临床上遗传易感性宿主出过敏性特征的主要原因。实验和临床数据表明， Th1 和Th2 细胞平衡反应是对过敏性气道炎症(过敏性鼻炎、支气管哮喘)的发病机制极为重要的。部分学者认为：Th2 功能亢进与哮喘气道炎症相关，Th1 功能失调与COPD 气道炎症相关；亦有部分研究认为： COPD 和哮喘的气道高反应炎症均可表现为Th2 功能亢进，或者COPD 发病与 Th1/Th2 细胞平衡本身并不直接关联[9-12]。

普遍认为COPD 是由吸烟所诱发的T 淋巴细胞介导的炎症反应和自身免疫性综合性呼吸系统疾病[13]。COPD 患者气道CD4～+、CD8～+分泌增多且CD8～+更为明显。有研究证实：COPD 患者气道及肺实质CD8～+毒性T 细胞在表达明显且存在Thl/Th2 失衡特征，这一机制中CD4～+/CD8～+比值下降程度与FEV1 负相关[14]。陈磊等研究表明：COPD 的肺结构破坏程度与肺泡壁上T 淋巴细胞数量有关，可能机制为CD8～+毒性T 细胞释放多种蛋白水解酶，促进了气道内皮和上皮细胞的凋亡和坏死[15]。

B 细胞是机体体液免疫重要免疫细胞之一，其生理功能是在抗原刺激下分化浆细胞，合成和分泌免疫球蛋白。Feghali-Bostwick 等研究发现，IgG 抗体广泛存在于COPD 患者肺气道上皮和内皮细胞[7]。可见，COPD 患者气道及肺实质淋巴滤泡中存在B 细胞，可在病变肺组织发现由其分泌的IgG 和C3 沉着。

2 Th17/Treg 失衡与COPD

CD4～+T 淋巴细胞包括调节性T 细胞(Treg，regulatory T-cells)和辅助性T 细胞17(Th17，T helper 17 cells)两个亚群，虽然其在分化上具有同源性，但在功能上表现为拮抗性。Treg 细胞具有明显的抗炎和自身免疫调节作用，重要功能是保持免疫系统稳定、抑制必要过度的免疫应答，通过免疫反应负调节的生理机制实现[16]。新型Th17 辅助性T 细胞特异性分泌的IL-17 可募集免疫反应中的中性粒细胞[17]。IL-17 是由Th17 细胞产生的促炎因子，其在肺部炎症中可激活气道成纤维细胞、上皮细胞、平滑肌细胞活性，进而促进局部和气道内中性粒细胞增殖，加重气道和肺内炎症反应。因此，外周血Th17 细胞比例水平可作为免疫性COPD 病人炎症反应的衡量指标。Treg 细胞可抑制免疫力，分泌抗炎细胞因子IL-10 和TGF-β1，以增强免疫耐受、抑制炎症反应。临床研究表明，和健康人对比，AECOPD 和肺气肿病人的外周血和肺组织中Treg 细胞明显增高[18]。

Th17 和Treg 细胞通常处于平衡状态，Th17/Treg 失衡是部分感染性疾病、肿瘤和免疫相关疾病的发病紧密相关；Th17/Treg 失衡机制不仅在肺部免疫功能紊乱诱发相关疾病的发病机制中具有重要作用，而且为 COPD 的诊治提供了新的方向和靶点。Treg与Th17 的失衡是导致COPD 的重要原因，目前，研究者多以检测IL-17 和IL-10 的含量来分析Th17/Treg 平衡。Wang[19]等人通过建立慢性香烟暴露的小鼠肺损伤模型研究Treg/Th17 失衡机制，经检测小鼠肺组织内Th17 及其相关因子的表达显著增加、Treg的表达减少，研究发现Treg/Th17 表达失衡对COPD 自身免疫耐受能力具有破坏作用。关于Th17/Treg 失衡机制的认识目前也尚不明确。弹性蛋白多肽为COPD 的发病机制中的自身抗原，其可参与多种炎症介导通路导致Th17/Treg 失衡，COPD 急性期患者外周血Th17/Treg 失衡表达更明显[13]。Doe 等人[20]研究表明同肺功能正常的吸烟者相比，Th17 细胞比例在AECOPD 病人的外周血中升高，分泌IL-17 以促进肺部炎症反应，COPD 稳定期Th17细胞比例或IL-17 分泌无明显增高。

3 免疫治疗进展

目前COPD 的药物治疗的目的是缓解患者呼吸系统感染症状及呼吸困难进行性加重的趋势，降低急性发作的频率及严重程度，从而达到提高患者健康状态及运动耐量的目的。COPD 临床治疗方案以支气管舒张剂、糖皮质激素、磷酸二酯酶抑制剂、祛痰药、抗氧化剂等配合对症治疗及呼吸改善主。存在长期治疗副作用大、临床症状缓解不明显等弊端，在减慢COPD 肺功能下降速度、降低急性发作频率和死亡率、改善预后等方面的作用亦不稳定明确。

临床研究表明：糖皮质激素(ICS)和长效β2 受体激动剂联合吸入治疗可显著降低COPD 患者的支气管粘膜CD8～+T 淋巴细胞活性和数量[21]。2015 版慢性阻塞性肺疾病全球倡议ICS 加长效支气管扩张剂治疗COPD 频繁发作的患者。但经临床研究证实，在COPD 患者中使用长期使用ICS 存在加重部分类型肺炎的风险(重症肺炎和致命性肺炎)。近年临床研究发现，AECOPD或稳定期在常规治疗同时正确给予免疫调节治疗，具有改善肺功能、降低发病频率、缓解病情、增强劳动耐量等明显优势。临床常用免疫调节药物机方法有乌体林斯、细菌溶解产物、卡介菌多糖核酸、匹多莫德、乌司他丁、甘露聚糖肽、胸腺肽α、w-3 多不饱和酸(PUFA)、氨溴索、香菇多糖、他汀类药物、谷氨酰胺，及中药穴位敷贴、百令胶囊、黄芪等，均具有调节体液免疫水平、增强细胞免疫功能，通过调节T 淋巴细胞亚群比例，提高免疫功能、增强患者抵御病原体侵袭能力、减少COPD 的发作次数，缩短恢复时间，改善预后，减缓肺功能下降速度[22]。

VitD 在机体钙、磷代谢和骨成分稳定等方面具有重要作用，其可参与宿主的防御炎症、免疫调节和修复等病理生理过程。有研究报道，COPD 患者极易出现维生素D缺乏，且其缺乏程度与疾病的严重程度密切相关，VD 摄入不足或过度消耗会导致慢性呼吸道感染和气道细菌定殖[23]。另有研究发现，VD 受体广泛存在于免疫细胞及呼吸道上皮细胞中，可在肺组织中激活并发挥作用，在急性期可改善肺通气功能、调节免疫；COPD 稳定期治疗时在常规治疗基础上加用VD 可提高T细胞免疫、改善肺功能，从而提高疗效及改善预后，具有较好临床价值[24-27]。

抗炎治疗亦是COPD 的主要临床治疗手段。大环内酯类抗生素除具有抗菌活性外，还具有免疫调剂、抗炎等抗菌以外的作用。有研究发现阿奇霉素能改善COPD 患者巨噬细胞的吞噬功能，可显著抑制COPD 患者痰细胞中炎症因子和趋化因子的产生，短期内的阿奇霉素治疗能调节COPD 患者中性粒细胞数量、降低血清中炎性因子水平[28]。长期口服阿奇霉素能够降低COPD 急性发作频率和提高COPD 患者生活质量，但可能造成患者听力损害、QT 间期延长的危险性增加[29]。

改善病情的抗风湿药物，针对肿瘤坏死因子(TNF)生物制品，如单克隆抗体英夫利昔单抗，阿达木单抗，或戈利木单抗和可溶性TNF-α 受体依那西普，可防止关节的永久破坏。COPD 患者的痰和支气管肺泡灌洗中TNF-α 升高，在急性加重组进一步增加，故TNF-α 阻滞剂可用于COPD 的研究。在应用有安慰剂对照的随机对照试验中，中度至重度COPD 患者应用抗-TNF-α 单克隆抗体英夫利昔单抗治疗24 周，患者的临床症状、肺功能、活动耐量、或急性发作率没有改善，而肺癌和肺炎的发病率增高[30]。

4 中药免疫治疗

中医药是中华民族的伟大瑰宝，中医药在协调机体整体平衡、增强机体抗病能力方面具有独特疗效。具有免疫调节作用的中药其有效成分包括苷类、生物碱、多糖、有机酸、挥发油等，具有增强免疫和抑制免疫的双向调节作用[31]。现代科学研究证明，人参、黄芪、灵芝、枸杞、板蓝根、金银花、女贞子、益母草、蒲黄、桃仁、黄柏、川芎、甘草、马兜铃、黄精等200 多种中药，按照中药的性味功效可分为：补益类(补气、补血、补阴、补阳)和清热解毒类，均有良好的免疫调节作用，而且对许多慢性、难治性疾病有良好治疗作用[32-34]。

中医药治疗慢性疾病的优势在于整体治疗与个体治疗相结合，COPD 发病环节复杂多、病程长，不同发病时期临床症状表现不一，且COPD 患者全身及呼吸道局部的免疫力减弱，易引起反复的呼吸道感染。王文娟等人[35]研究表明AECOPD 发作进展和转归与机体免疫功能变化密切相关，患者T 细胞免疫功能明显减低，而机体内体液免疫功能未见明显改变，导致COPD 患者病情迁延不愈，反复发作，日益加重。

利用中医药免疫调节的优势可发挥中医“未病先防、既病防变”的特点，在西医治疗COPD 的同时，联合运用中医药治疗，从抗炎和免疫调节角度可起到加强效果的作用。沈瑜等人[36]应用百令胶囊，观察AECOPD 患者T 细胞免疫功能和肺功能的干预疗效，结果显示：在常规治疗下加用百令胶囊第1 个月后CD4+上升、CD8+下降、CD4+/CD8+上升，第3 月后后CD4+上升、CD8+下降更明显，CD4+/CD8+大致恢复正常，FVC、FEV1、FEV1/FVC 与治疗前比较均有改善。何媛[37]等人应用生脉注射液(麦冬、红参、五味子)可明显改善肺气亏虚证型COPD 患者的免疫功能及肺通气功能，与激素治疗COPD 的效果相似。

总之，目前COPD 的发病机制尚不完全清楚，免疫学机制在COPD 的发生和发展中占有重要地位，关于Th17/Treg 失衡的研究日益深入，免疫调节药物也将成为COPD 治疗的新方向。