新型冠状病毒肺炎与心血管系统相互影响的研究进展

查琼芳，李洪波，秦 慧

1. 上海交通大学医学院附属仁济医院呼吸科，上海 200127；2. 上海交通大学医学院附属仁济医院心内科，上海 200127

2019 年12 月，新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）暴发流行[1]，该病毒被命名为“severe acute respiratory syndrome coronavirus-2”（SARS-CoV-2）。 由于该病毒的强传染性和高致病致死率，2020 年3 月11 日世界卫生组织宣布COVID-19 为全球大流行；截至2020 年4 月3 日，全球确诊人数达1 072 906 人，死亡人数逾50 000 人[2]。

COVID-19 的临床表现多样，主要累及呼吸道，表现为发热、干咳、乏力、气促，严重者可发展为急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）、多脏器功能不全（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）等。但随后越来越多的数据[3]表明，基础心脏疾病与COVID-19 的预后相关，同时COVID-19 可累及心血管系统，导致不同程度的心肌损害，引起急性冠状动脉综合征、暴发性心肌炎、心律失常及静脉血栓栓塞等。本文就目前最新的研究结果，针对COVID-19 的心血管表现及相关治疗策略进行了综述。

1 心血管系统受累的可能机制

SARS-CoV-2 是冠状病毒科乙型冠状病毒属严重急性呼吸道综合征相关冠状病毒种的一个分型，为具有包膜的正链单股RNA；基因序列分析显示，其与SARS-CoV-1病毒[引起严重急性呼吸综合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）]及MERS-CoV 病毒[引起中东呼吸综合征（Middle Eastern respiratory syndrome，MERS）]属于同一谱系但不同进化枝[4]。SARS-CoV-2 的S 蛋白与血管紧张素转化酶2（ACE2）受体有较高的亲和性，可能通过结合ACE2 受体进入细胞。7.5%的心肌细胞存在ACE2受体，这可能是SARS-CoV-2 引起心肌损伤的机制之一[5]。

COVID-19 死亡患者的尸体解剖发现，其病理改变与SARS 和MERS 患者高度类似。3 例患者的病理资料[6]显示，COVID-19 可以造成心肌间质炎症浸润，心肌细胞不同程度的变性、水肿，多发性局灶坏死，并可见多器官微循环的透明血栓形成；但心肌组织内未检测到病毒。

有研究表明SARS-CoV-2 病毒可引起大量细胞因子和炎症介质释放[7-8]，COVID-19 患者体内的多种细胞因子和炎症介质，包括白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-8、IL-6 和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）均显著高于正常对照组。这些炎症介质和细胞因子可导致血管内皮损伤、高凝状态、心肌炎症及斑块不稳定等，最终引起心肌损伤。另外，肺部感染诱发的低氧血症、休克、低血压等情况可导致心肌氧供不足，而感染后机体代谢旺盛，心肌负荷增加，氧供需失衡，尤其对于存在心血管基础疾病的患者，可导致Ⅱ型心肌梗死（氧供需失衡型）[9]。

2 心血管基础疾病与COVID-19

研究数据表明，合并心血管基础疾病会加重COVID-19 病情，并与死亡率升高相关。一项汇合了8 个临床研究46 248 例患者的meta 分析[10]显示，合并高血压和心血管疾病与COVID-19 疾病的严重程度相关：重型患者合并高血压和心血管疾病的比例分别是轻型患者的2.36 倍（OR=2.36，95%CI1.46 ～3.83） 和3.42 倍（OR=3.42，95%CI1.88 ～6.22）。中国疾病预防和控制中心的分析[11]表明，44 672 例确诊患者的总体死亡率为2.3%，而合并心血管疾病患者的死亡率则达10.5%，合并糖尿病患者的死亡率达7.3%，合并高血压患者的达6.0%。另外，合并心血管基础疾病的患者入院期间肌钙蛋白升高更明显，而肌钙蛋白升高与疾病的不良预后相关。一项单中心的回顾性研究[12]分析了187 例COVID-19 患者，结果发现与无心血管疾病患者相比，有基础心血管疾病的患者肌钙蛋白升高的比例更高（54.5%vs13.2%）；无基础心血管疾病肌钙蛋白正常患者的死亡率为7.62%，有心血管疾病而肌钙蛋白正常的患者死亡率为13.3%，无心血管疾病但肌钙蛋白升高的患者死亡率为37.5%，而有基础心血管疾病且肌钙蛋白升高的患者死亡率高达69.4%。

3 COVID-19 患者的心血管系统表现

SARS-CoV-2 感染累及心血管系统，可表现为肌钙蛋白升高（缺血性或非缺血性）、心肌炎或心肌病、心律失常、静脉血栓栓塞等。

3.1 肌钙蛋白升高

研究数据[12-14]表明，住院COVID-19 患者中12%～29%出现肌钙蛋白升高。武汉138 例患者的资料[15]分析提示，重型患者肌钙蛋白升高的比例明显高于轻型患者（22%vs2%），且46%的死亡患者存在肌钙蛋白升高，而存活患者中仅1%合并肌钙蛋白升高。陈晨等[16]的研究表明肌钙蛋白升高（OR=26.91，95%CI4.09 ～177.23）、有冠状动脉粥样硬化史（OR=16.61，95%CI2.29 ～120.58）是COVID-19 危重型的独立危险因素。

3.2 急性心肌梗死

既往的研究表明，严重的病毒感染可以导致炎症介质及细胞因子的大量释放，增加斑块破裂和血栓形成的概率，导致急性ST 段抬高心肌梗死（ST elevation myocardial infarction，STEMI）或 非ST 段 抬 高 心 肌 梗死（non-ST elevation myocardial infarction，NSTEMI）。Kwong 等[17]的研究证明，与流感病毒感染前1 年及感染后7 d 至1 年的STEMI 发生率比较，感染后7 d 内STEMI的发生率明显增加，发病率比值（incidence rate ratio，IRR）为6.1%（95%CI3.9%～9.5%）。而另一项meta 研究[18]分析了5 480 例流感患者数据，流感病毒感染可以明显增加1 周内急性心肌梗死的发生，感染3 d 内的IRR 为5.8%（95%CI3.6%～9.4%），4 ～7 d 降至4.5%（95%CI2.8%～7.3%）。但目前尚无资料表明冠状病毒感染是否也会增加急性心肌梗死的风险。另外，COVID-19 患者可以出现急性心肌梗死的类似症状、心肌标志物升高及心电图改变。意大利一例患者因胸痛和心电图缺血性改变诊断为STEMI，但行急诊冠状动脉造影未见冠状动脉病变，而随后的检测明确诊断其患有COVID-19[19]。

COVID-19 的流行对心肌梗死的诊断及治疗有多方面的影响。一方面，SARS-CoV-2 感染可能会增加急性心肌梗死发病的风险，造成COVID-19 流行期间急性心肌梗死的发病率有一定程度的升高；另一方面，由于COVID-19与心肌梗死的临床症状及心电图、实验室检查结果有相同之处，一部分COVID-19 患者可能被误诊为心肌梗死，这给心肌梗死的诊断带来了挑战。在把握最佳介入时机时，还需要考虑到医护人员个人防护的要求和潜在的暴露风险。已有研究[20]表明，COVID-19 流行期间患者从出现症状到就诊时间，以及从就诊到球囊打开时间均有延长，这与患者无法或不愿就诊、医疗资源紧张、医护人员穿戴个人防护用品及设备消毒时间延长等多方面因素有关。

3.3 心肌炎

SARS-CoV-2 病毒同样可导致心肌炎。已报道的1 例 COVID-19 相关心肌炎患者是一位63 岁男性，出现弥漫性心肌收缩力降低及左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）下降，同时合并肌钙蛋白及IL-6 升高；接受了抗病毒治疗、免疫球蛋白、糖皮质激素、机械通气及持续肾脏替代治疗后患者的肌钙蛋白、IL-6 恢复至正常水平，LVEF 恢复至68%[21]。另一例患者为53 岁女性，主要症状为发热、干咳、乏力，1 周后出现心电图广泛ST段抬高，实验室检查发现肌钙蛋白及N 末端B 型利钠肽原（N-terminal-pro B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）升高，SARS-CoV-2 阳性。该患者的心脏磁共振成像见左右心室弥漫性收缩活动减弱，LVEF 仅35%，弥漫性心肌水肿和延迟后强化。经羟氯喹、糖皮质激素及抗病毒治疗后该患者的LVEF 恢复[22]。糖皮质激素及免疫调节在COVID-19 相关心肌炎治疗中的应用价值尚不明确。根据SARS 和MERS 的研究结果，糖皮质激素目前并不常规推荐用于COVID-19 的治疗[23]；但考虑到SARS-CoV-2 病毒引起的细胞因子风暴是引起急性呼吸衰竭及暴发性心肌炎的因素之一，激素及免疫调节治疗可能有一定的效果[8,24]。Tocilizumab 是一种免疫球蛋白重组人源化抗人IL-6 受体单抗，2010 年被美国食品与药品管理局批准用于治疗中度及重度活动性类风湿性关节炎。在中国进行的一项小规模临床研究[25]中发现，给予21 例重型及危重型COVID-19患者tocilizumab 可以缓解症状及减缓疾病进展。对于合并细胞因子风暴的患者，免疫抑制剂治疗，如糖皮质激素及细胞因子拮抗剂等可能可以改善患者存活率[8]。

3.4 静脉血栓栓塞

由于COVID-19 患者卧床时间增加，低氧血症、高凝状态及炎症介质对血管内皮细胞的破坏，静脉血栓栓塞的发生率明显升高。COVID-19 患者经超声确诊的深静脉血栓的发生率达22.7%[26]。因此，COVID-19 患者如果出现病情加重，如氧饱和度降低或气促加重，需考虑肺栓塞的可能；对于这类患者尚无研究表明何种抗凝方法更有效。一项针对449 例COVID-19 患者的回顾性研究中，99 例患者采用肝素（主要为低分子肝素）治疗至少7 d，与未使用肝素患者相比，2 组28 d 的死亡率无明显差别；但对于脓毒血症诱发凝血疾病评分（sepsis-induced coagulopathy score）≥4 分 （40.0%vs64.2%，P=0.029）或D-二聚体高于正常上限6倍（32.8%vs52.4%，P=0.017）的患者，肝素组的死亡率更低[27]。另外，由于一些抗病毒药物，如利巴韦林、洛匹那韦和利托那韦与口服抗凝药之间存在相互作用，因此这种情况下，肝素或低分子肝素可能是个更好的选择。

3.5 心律失常

来自武汉的一项研究[28]表明，7.3%（10/137）的COVID-19 患者临床表现包括心悸。另一项研究[12]发现，187 例中5.9%的患者合并恶性心律失常（持续性室性心动过速或心室颤动）；与肌钙蛋白正常的患者比较，肌钙蛋白升高患者恶性心律失常的发生率更高（11.5%vs5.2%，P＜0.001）。因此，心律失常既可能是COVID-19 的初发临床表现之一，也可能是疾病恶化的反映。

4 相关治疗建议

4.1 血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂与COVID-19

血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（angiotensin receptor blocker，ARB）是心血管疾病患者的常用药物。SARS-CoV-2 是通过结合ACE2 受体进入细胞内，但ACEI/ARB 在病毒感染、表达和复制中究竟起抑制作用还是促进的作用尚无定论。目前，在缺乏确切证据的前提下，多数指南建议ACEI/ARB 继续维持现状使用[29]。

4.2 药物相互作用与QT 间期

来自中国10 家医院100 例患者的一项研究[30]结果表明，氯喹或羟氯喹可以改善COVID-19 肺炎症状及影像学表现，缩短病程。法国的一项小规模非随机临床研究[31]结果显示，75%使用羟氯喹的患者在疾病第6 日病毒转阴，对照组仅有12.5%患者转阴（P=0.001），而羟氯喹合并阿奇霉素治疗组比单用羟氯喹组的转阴率更高。但是，氯喹/羟氯喹和阿奇霉素都有延长QT 间期的作用。氯喹/羟氯喹主要通过细胞色素CYP2C8 和CYP3A4/5 代谢[32]，虽然阿奇霉素对细胞色素P450 系统的影响较小[33]，但两药合用时，仍需警惕药物的相互作用。

胺碘酮是常用的Ⅲ类抗心律失常药，但胺碘酮具有一定的肺毒性，且和药物剂量无显著相关。曾有体外研究[34]表明胺碘酮可以抑制SARS 病毒的扩散，但目前尚无临床证据或相关指南确定胺碘酮在COVID-19 患者应用中的安全性。另外，胺碘酮可以延长QT 间期，尽管其致尖端扭转性室性心动过速的可能性很低，但与某些药物，如阿奇霉素、羟氯喹合用时，可能会进一步延长QT 间期，应尽可能避免，或严密监测心电图及血电解质。

4.3 机械辅助循环支持治疗在COVID-19 中的应用

体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）曾用于治疗重症MERS 患者，且与无ECMO 支持的患者比较，使用ECMO 患者的住院期间死亡率更低[35]。大规模的临床研究（Efficacy and Economic Assessment of Conventional Ventilatory SupportversusExtracorporeal Membrane Oxygenation for Severe Adult Respiratory Failure，CESAR）[36]证实了ECMO 可以改善ARDS 患者6 个月的生存率。这些研究结果奠定了ECMO 用于ARDS 治疗的基础。然而，由于对COVID-19 的临床进程、转归、病理生理改变等的了解还比较有限，再加上医疗资源有限，在ECMO 使用中需要对患者的选择、长期预后、医疗团队和资源的合理分配等做全方位的判断。

5 总结与展望

尽管SARS-CoV-2 的主要靶器官是肺组织，但病毒可累及心血管系统，造成心肌损伤、心肌炎、静脉血栓栓塞等。基础心血管疾病及病毒对心血管的累及均与预后相关，在临床诊疗中不容忽视。另外，限于已有的资料，目前对病毒侵犯脏器的机制仍不完全明确，期待有更多的研究关注COVID-19 心血管系统受累的机制、相关表现及相应的治疗方案。

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