维持性血液透析的终末期肾病患者脑结构性异常及认知功能分析

周悦玲，丁 巍，艾红兰，卢建新，丁 峰，胡 春

上海交通大学医学院附属第九人民医院肾脏内科，上海200011

慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）已成为全世界所面临的一类重大慢性疾病。脑血管病变及认知损害在CKD 患者中较为常见，尤其在终末期肾病（endstage renal disease，ESRD）行透析治疗的患者中尤为突出[1]。我国ESRD 患者数量较多，其中血液透析患者已达近百万，脑血管病变及认知损害严重影响着患者的生活质量，也给家庭和社会造成了沉重的卫生经济负担。目前，国内关于该部分群体脑血管病变及认知损害的临床研究仍较少，因此开展相关研究具有重要的医学和社会价值。本研究以行维持性血液透析ESRD 患者为研究对象，通过进行颅脑磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）分析和认知功能评价，探究血液透析患者脑部结构性异常和认知功能的变化特点，分析可能影响神经系统结构和功能异常的因素，以期为诊疗措施的制定提供更多启示。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2017 年6 月—2018 年12 月于上海交通大学医学院附属第九人民医院血液净化室行维持性血液透析ESRD 患者45 例，所有患者均进行了颅脑磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）平扫检查。

纳入标准：①年龄≥18 岁。②有完善的实验室检查资料及病史信息。③完成简易精神状态量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）认知功能评价。排除标准：① 既往有明确脑梗死、脑出血、脑外伤、痴呆等病史。② 因视力、听力或精神异常无法配合检查。③存在糖尿病并发高血糖高渗状态、糖尿病性酮症酸中毒、消化道出血等急性疾病。

45 例患者中有1 例因听力受损无法配合MMSE 认知功能评价，2 例拒绝行MMSE 认知功能评价，5 例实验室检查资料不齐全。因此，最终共入选37 例患者。

1.2 研究方法

1.2.1 一般资料收集 收集患者的一般信息和既往病史，包括性别、年龄、受教育程度、透析龄、高血压史、糖尿病史、吸烟史、家族史。收集患者的实验室检查资料，包括血红蛋白、红细胞比容、血清白蛋白、总蛋白、血清钙、血清磷、甲状旁腺素（parathyroid hormone，PTH）、血清铁、运铁蛋白饱和度（transferrin saturation，TSAT）、铁蛋白、总胆固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TAG）、红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）、 肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、血β2微球蛋白（serum β2-microglobulin，serum β2-MG）、尿素下降率（urea reduction ratio，URR）等。

1.2.2 MMSE 评价 采用MMSE 对患者的认知功能进行评价。MMSE 包括定向力、记忆力、注意力和计算力、回忆力、语言能力5 个维度，分值范围为0 ～30 分；一般认为27 ～30 分为认知功能正常，低于27 分为认知功能障碍。鉴于受教育程度对于认知功能存在影响，故进一步对MMSE 分值进行细化，针对不同受教育程度人群设定了相应的认知功能正常的分值范围：初中及以上教育程度者＞26 分，小学教育程度者＞22 分，文盲＞17 分[2-3]。

1.2.3 颅脑MRI 检查 采用3.0T MRI 扫描仪（MAGNETOM Verio，德国Siemens）对患者进行颅脑MRI 平扫，包括T1 加权像、T2 加权像、液体衰减反转恢复（fluidattenuated inversion recovery，FLAIR）序列及磁敏感加权成像（susceptibility-weighted imaging，SWI）序列。所有影像学资料均由2 名高年资放射科医师进行双盲阅片，确定有无腔隙性脑梗死、脑白质高信号（white matter hyperintensities，WMH）、微出血等改变[4]。当2 名医师诊断不一致时，由2 名医师进行商讨或由第3 名医师进行独立阅片后共同决定。

1.3 统计学方法

采用SPSS 25.0 软件对数据进行统计分析。定量资料进行正态分布检验，符合正态分布的定量资料以x—±s表示，非正态分布的定量资料以M（Q1，Q3）表示。定性资料以频数和百分率表示。符合正态分布的定量资料2 组间比较采用t检验，非正态分布的定量资料组间比较采用Mann-WhitneyU检验。定性资料2 组间比较采用χ2检验及Fisher 精确检验。对头颅MRI 影像学改变、实验室指标与认知功能间的相关性采用Spearman 相关性分析。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 人口学及临床资料特征

37 例患者的人口学及相关临床资料特征如表1 所示。患者年龄为（59.4±12.3）岁，男女比例接近，中位透析龄为92.1 个月，血红蛋白浓度为（11.7±1.4） g/dL，血清白蛋白为（36.5±2.8） g/L，中位PTH 水平为302.8 pg/mL（表1）。33 例（89.2%）患者存在腔隙性脑梗死，14 例（37.8%）患者存在 WMH，均未发现脑微出血改变。

表1 不同颅脑MRI 影像学改变下临床特征的比较Tab 1 Comparison of general information among groups with different brain MRI results

2.2 不同颅脑MRI 影像学改变下患者的临床特征差异

按照颅脑MRI 有无腔隙性脑梗死进行分组统计发现，腔隙性脑梗死组患者年龄较大（P=0.030），血红蛋白（P=0.013）、红细胞比容（P=0.013）、血清白蛋白（P=0.044）、 总 蛋 白（P=0.032） 水 平 较 低，PTH（P=0.045）、ESR（P=0.023）、TNF-α（P=0.016）、IL-6（P=0.023）水平较高（表1）。

按照颅脑MRI 有无 WMH 进行分组统计发现，WMH组 患 者 年 龄 较 大（P=0.006），TSAT 较 低（P=0.017），PTH 水平较高（P=0.036）（表1）。

2.3 实验室指标与认知功能的相关性分析

37 例患者均接受了MMSE 评价，7 例（18.9%）为小学教育程度，23 例（62.2%）为初中教育程度，6 例（16.2%）为高中/中专教育程度，1 例（2.7%）为大学教育程度。37 例患者MMSE 得分为（27.1±2.5）分，其中9 例（24.3%）存在认知损害。

针对实验室指标对认知功能的影响进行分析发现，MMSE 总分与年龄（r=-0.471，P=0.003）、受教育程度（r=0.355，P=0.031）、高血压史（r=0.358，P=0.030）具有一定相关性。进一步对定向力、记忆力、注意力和计算力、回忆力、语言能力5 个维度进行分析发现，定向力与TAG（r=-0.369，P=0.024）水平负相关；注意力和计算力与高血压史（r=0.414，P=0.011）正相关；回忆力与年龄（r=-0.384，P=0.019）、透析龄（r=-0.386，P=0.018）负 相 关， 与 受 教 育 程 度（r=0.428，P=0.008）、TSAT（r=0.345，P=0.039）正相关；语言能力与年龄（r=-0.501，P=0.002）、铁蛋白（r=-0.338，P=0.044）负相关。

2.4 颅脑MRI 影像学改变与认知功能的相关性分析

针对颅脑MRI 影像学改变对认知功能的影响进行分析发现，有无腔隙性脑梗死或WMH 与MMSE 总分之间未发现显著相关性，但回忆力与腔隙性脑梗死存在负相关（r=-0.357，P=0.030）。

3 讨论

CKD 患者脑血管事件发生率较同年龄正常人高，易导致认知功能受损，甚至痴呆；高龄、高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟等是CKD 和脑血管疾病共同的危险因素[5]。CKD 患者还存在某些非传统性危险因素，如慢性炎症、氧化应激、致血栓因子等，这些因素可引发血管损伤和内皮功能紊乱，进而导致心脑血管疾病发生。此外，尿毒症毒素、钙磷代谢异常、水钠潴留、继发性甲状旁腺功能亢进等在CKD 患者尤其是ESRD 患者脑血管事件发生中起到了非常重要的作用[1,6]。研究[7]发现，ESRD 患者脑血管病变主要包括无症状性脑梗死、WMH、脑微出血等，这些表现在血液透析和腹膜透析患者中均较常见。内皮功能紊乱、脑低灌注、神经血管偶联、血脑屏障破坏等均参与介导了上述脑小血管疾病和白质病变的发生。伴随着脑血管事件的发生，ESRD 血液透析患者认知损害的患病率亦增高[8]；认知损害可导致住院率和医疗资源占用率升高、患者易退出透析治疗、死亡率升高等。COGNITIVE-HD研究观察了676 例成年血液透析患者在学习和记忆、整体注意力、执行功能、语言、知觉运动功能五大维度上的表现，发现认知损害在该人群中极为常见，同一患者甚至可同时出现多维度认知损害[9]。而目前国内关于行维持性血液透析ESRD 患者脑部病变及认知功能的研究尚较少，本研究可作为一定补充。

本研究通过对本中心37 例成年行维持性血液透析ESRD 患者观察发现，89.2%的患者存在腔隙性脑梗死，37.8%的患者存在WMH 表现，这些结果与ESRD 血液透析患者脑小血管疾病和白质病变发生率较高相一致。本研究中，与不存在脑部病变依据的患者比较，存在腔隙性脑梗死或WMH 的患者年龄较大，提示高龄可能为脑部病变的影响因素。存在腔隙性脑梗死的患者血红蛋白、红细胞比容、血清白蛋白及总蛋白水平较低，而PTH、TNF-α、IL-6 水平较高；存在WMH 的患者PTH 水平也较高，而TSAT 较低。其中，血红蛋白水平较低，提示贫血可能为脑部病变的影响因素；TNF-α、IL-6 水平较高，提示炎症状态。此外，PTH 为慢性肾脏病矿物质和骨异常（chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKD-MBD） 的指标，而CKD-MBD 是CKD 常见的并发症。本研究发现有24.3%的患者存在认知损害，MMSE 得分与年龄、受教育程度相关，透析龄、高血压、TSAT 等也与某些维度的认知功能相关，而研究未发现腔隙性脑梗死或WMH 与MMSE 总分之间的关联，但回忆力与腔隙性脑梗死存在一定程度的负相关。上述研究结果提示，高龄、贫血、炎症状态、CKD-MBD 等在行维持性血液透析ESRD 患者脑部病变的产生中可能发挥一定作用。Roman 等[10]发现甲状旁腺功能亢进患者在进行甲状旁腺切除术后，在抑郁、焦虑、视觉空间记忆和言语记忆方面均有所提升。Jorde等[11]发现血清PTH 水平较高的患者在认知功能测试方面表现较差，鉴于大脑中存在PTH 受体且PTH 可能跨过血脑屏障，提示PTH 对认知功能可能存在影响。此外，多项研究提示炎症因子与认知损害存在一定关联。在肾脏缺血再灌注损伤继发脑损伤的患者中发现，血TNF-α 和IL-6 水平升高[12]；对5 653 例患者进行39 个月观察发现，IL-6 升高与执行功能下降相关[13]。研究者在CKD 大鼠的脑组织中发现了DNA 损伤，而TNF-α、IL-6、IL-1β 等促炎症细胞因子水平升高介导了这一损伤的发生[6]。而对阿尔茨海默病患者进行的研究[14]则进一步提示TNF-α、IL-6等参与的神经炎症反应与认知功能下降存在明显关联。近年来也有研究[15-16]发现，血液透析治疗造成的脑血流量急性下降与血液透析患者脑血管病变风险增高以及认知功能下降密切相关。

此外，本研究也存在一定局限性。首先，本研究为横断面研究，且样本量较小，尤其入选患者中无腔隙性脑梗死者仅为4 例，同时研究未选取健康对照，不利于明确脑部影像学病变与认知损害的病因。其次，本研究对象来自单中心，研究结果可能不适用于其他国家或地区。第三，本研究所使用的认知功能评价工具较为简单，未能对认知功能进行多维度深度评价。目前常用的认知功能评价量表包括MMSE 和蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）。MMSE 在临床筛查中应用非常广泛，对痴呆筛查的敏感度较高，量表内容较全面，简便易行；而MoCA 则基于MMSE 进一步发展，在血管源性轻度认知损害患者的早期诊断具有一定优势[17]，对各维度评价更为深入，但耗时也较MMSE 长，且存在部分患者配合度欠佳的情况。本研究旨在对入选的37名血液透析患者进行认知功能初步探究，故目前仅采用MMSE 进行筛查，后续将进一步应用MoCA 以及其他更完善的评价工具对患者认知功能的变化情况进行研究。

本研究显示行维持性血液透析ESRD 患者脑血管病变及认知损害发生率较高，高龄、炎症状态等情况下可能更易发生脑血管病变及认知损害。而目前关于肾脏疾病与神经系统疾病之间的关联机制尚不明确，未来需要进一步深入研究，对行维持性血液透析ESRD 患者的神经系统异常做到早发现、早治疗，对于改善患者预后、降低医疗支出等具有重要价值。

参·考·文·献

[1] Toyoda K, Ninomiya T. Stroke and cerebrovascular diseases in patients with chronic kidney disease[J]. Lancet Neurol, 2014, 13(8): 823-833.

[2] 张振馨, 洪霞, 李辉, 等. 北京城乡55 岁或以上居民简易智能状态检查测试结果的分布特征[J]. 中华神经科杂志, 1999, 32(3): 149-153.

[3] Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. “Mini-mental state”. A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician[J]. J Psychiatr Res, 1975, 12(3): 189-198.

[4] Chillon JM, Massy ZA, Stengel B. Neurological complications in chronic kidney disease patients[J]. Nephrol Dial Transplant, 2016, 31(10): 1606-1614.

[5] Ninomiya T. Risk of stroke in kidney disease[J]. Contrib Nephrol, 2013, 179: 58-66.

[6] Watanabe K, Watanabe T, Nakayama M. Cerebro-renal interactions: impact of uremic toxins on cognitive function[J]. Neurotoxicology, 2014, 44:184-193.

[7] Pi HC, Xu YF, Xu R, et al. Cognitive impairment and structural neuroimaging abnormalities among patients with chronic kidney disease[J]. Kidney Blood Press Res, 2016, 41(6): 986-996.

[8] O'Lone E, Connors M, Masson P, et al. Cognition in people with end-stage kidney disease treated with hemodialysis: a systematic review and metaanalysis[J]. Am J Kidney Dis, 2016, 67(6): 925-935.

[9] van Zwieten A, Wong G, Ruospo M, et al. Prevalence and patterns of cognitive impairment in adult hemodialysis patients: the COGNITIVE-HD study[J]. Nephrol Dial Transplant, 2018, 33(7): 1197-1206.

[10] Roman SA, Sosa JA, Pietrzak RH, et al. The effects of serum calcium and parathyroid hormone changes on psychological and cognitive function in patients undergoing parathyroidectomy for primary hyperparathyroidism[J]. Ann Surg, 2011, 253(1): 131-137.

[11] Jorde R, Waterloo K, Saleh F, et al. Neuropsychological function in relation to serum parathyroid hormone and serum 25-hydroxyvitamin D levels. The Tromsø study[J]. J Neurol, 2006, 253(4): 464-470.

[12] Hsieh YH, McCartney K, Moore TA, et al. Intestinal ischemia-reperfusion injury leads to inflammatory changes in the brain[J]. Shock, 2011, 36(4): 424-430.

[13] Mooijaart SP, Sattar N, Trompet S, et al. Circulating interleukin-6 concentration and cognitive decline in old age: the PROSPER study[J]. J Intern Med, 2013, 274(1): 77-85.

[14] Kim YS, Lee KJ, Kim H. Serum tumour necrosis factor-α and interleukin-6 levels in Alzheimer's disease and mild cognitive impairment[J]. Psychogeriatrics, 2017, 17(4): 224-230.

[15] Polinder-Bos HA, García DV, Kuipers J, et al. Hemodialysis induces an acute decline in cerebral blood flow in elderly patients[J]. J Am Soc Nephrol, 2018, 29(4): 1317-1325.

[16] Findlay MD, Dawson J, Dickie DA, et al. Investigating the relationship between cerebral blood flow and cognitive function in hemodialysis patients[J]. J Am Soc Nephrol, 2019, 30(1): 147-158.

[17] Tiffin-Richards FE, Costa AS, Holschbach B, et al. The Montreal Cognitive Assessment (MoCA): a sensitive screening instrument for detecting cognitive impairment in chronic hemodialysis patients[J]. PLoS One, 2014, 9(10): E106700.