甲型H1N1流感疫苗的坎坷上市路

2009年4月，人们遭遇了他们为之惴惴不安已久的考验：大流行流感兵临城下。感染源是一种来自美洲、成分复杂的猪病毒，名称为甲型H1N1。

2009年4月24日，世界卫生组织宣布墨西哥和美国确诊了数百例人感染猪流感病例。6月11日，世界卫生组织发出6级警告（即表示“出现了大流行流感的情况”），每个国家都应该有所行动了。

2009年5月19日起，世界卫生组织就把免疫战略咨询专家组的专家们集结于日内瓦，共商对策。世界卫生组织各流感参比和研究合作中心被要求选出用于制备疫苗的毒株，同时准备相应的试剂对其量化。而制药商们在此期间则要作好准备，以便快速生产出应用于临床的第一批疫苗。同时，世界卫生组织还要求制药商不中断季节性流感疫苗的生产。

5月底，各流感参比和研究合作中心将制造甲型H1N1流感疫苗的毒株提供给了制药商。6月，第一批试验用疫苗株被生产出来了。临床研究之后，候选疫苗就进入了审批程序。在这样的生产竞赛之中，2009年8月18日，中国一家制药实验室科兴生物公布了第一批结果，令人大喜过望：一针剂15微克血凝素版疫苗，在未添加任何佐剂的情况下就起效了。换言之，大流行流感疫苗的有效配方与季节性流感疫苗相比没有变化。其他制药公司也证实该疫苗株具有卓越的免疫原性，有现成的季节性疫苗作盾。真是一个意外之喜！

这时，季节性流感疫苗已经完成发货并开始上市销售了，所以制药商们这次可以专注于甲型H1N1流感疫苗的生产。应该使用哪种疫苗呢？是含有微量佐剂的版本，还是只有15微克血凝素蛋白而不含佐剂的配方？美国的答案十分简单：既然15微克血凝素蛋白疫苗与季节性流感疫苗别无二致，且只要1针剂就能够起效，那就选这种疫苗。同时，鼻喷式的减毒活疫苗也一并入选。有原有季节性流感疫苗打前锋，新疫苗很快获得了注册，因为美国有关部门认为这种疫苗不过是在原有基础上稍加改变而已。

欧洲的问题则要更复杂一些。

欧洲卫生当局曾与制药商们合作，创新性地设立了疫苗审批的绿色通道——原型疫苗制度。对季节性流感疫苗的生产来说，注册是绕不开的一步，所以还需将这上面花费的时间纳入考量范围，统筹疫苗上市的时间节点。但是大流行流感事出紧急，欧洲为了减少在注册上耗费的时间，建议生产商们先提交一项原型疫苗。文件里须含有疫苗模型的一应要素：疫苗成分、临床研究、配比和接种规程。若有不时之需，可凭此原型疫苗迅速获得准入——只要凭借之前提交的原型疫苗，采用当下的流行毒株进行疫苗制备，注册手续就能够走“绿色通道”了。对大流行流感来说，以此节省下的时间弥足珍贵。

但是这个原型的申请文件里写了什么呢？——“含有微量抗原和佐剂的2针剂疫苗测试通过”。然而此次临床数据却显示，不论配方如何或是否含有佐剂，1针剂甲型H1N1疫苗即可起效。所以情况最终与原型疫苗中所预计的不同。出于现实需要，当局在一段时间过后最终同意1针剂即可，但是这一变通只能针对10岁以上群体，而对于6个月到10岁的儿童，还是要坚持2针剂的接种方案。这就能解释为什么欧洲——尤其是法国——下了超量的疫苗订单：这些订单在获得临床结果前就发出了，订购量是根据之前原型疫苗中2针的接种程序算出来的。

大多數国家都准备在风险人群中开展大规模接种。2010年1月，制药商们收到的订单多达13.88亿支，这对他们来说等于大约100亿欧元的营业额。别忘了，2009年所有种类疫苗的全球市场才只有160亿欧元。换言之，仅大流行流感疫苗就能为制药商们带来60%的营业额增长，这就能弥补疫苗前期研发的巨额投入了。其实最后真正的总额要低一些，因为许多订单都被取消了，但制药商们最终仅通过甲型H1N1流感疫苗的销售就将30亿欧元揽入腰包。

在当时，绝大部分流感疫苗还是基于鸡胚制备的，因为美国对细胞制备疫苗的投资还未获得实质性成果。至于欧洲，虽然新型细胞疫苗已经上市，但其市场份额还极其微小。所以在流感疫苗上，美国还是要依赖欧洲：从7月起，美国卫生部拨付了20亿美元的预算，以期在短时间内获得流感疫苗。

但是，不是一切都能按预期进行的。随着2009年大规模疫苗接种行动拉开序幕，问题接踵而至，民众心中疑窦渐生。在欧洲，连医务工作人员也在犹豫是否要接种疫苗，这更加深了群众心中的疑问。虽然季节性流感疫苗接种行动比较顺利地展开了，没发生什么特殊事件，但欧洲还是形成了一个反大流行流感疫苗阵线，法国、德国还有意大利的这股力量尤其强大。在其他国家，例如，美国、墨西哥或者巴西，民众对疫苗接种的接受度较好。而对亚洲来说，大流行流感疫苗的生产问题还没解决，疫苗供应仍是当务之急。

看看法国反对者给甲型H1N1流感疫苗罗列出的罪名，就知道大流行流感疫苗到底为何饱受指责了。他们认为：首先，该疫苗的研发制备十分仓促，草草完成;其次，它含有危险物质，特别是添加剂;最后，还有可能引发严重副作用，尤其是格林-巴利综合征（一种由免疫反应引起的急性炎症性周围神经病）。

关于疫苗的制备，每年世界卫生组织都会在2月中旬提供当年针对北半球的季节性流感疫苗组分，之后制药商们会启动生产，然后进行临床研究、验证免疫应答以确保疫苗效力，最终季节性流感疫苗会在9月底被送到药房的货架上。因此，从世界卫生组织作出决定到疫苗的商品化销售，中间一般会间隔7个月。

就甲型H1N1流感来说，世界卫生组织关于制备一种甲型H1N1流感疫苗的决定是在2009年5月中旬作出的，第一批疫苗在11月供应上市，也就是说中间只用了短短5个半月。不过，大流行疫苗相对季节性流感疫苗的区别在于——前者只含有1种病毒，而后者则有3种。甲型H1N1流感的检测规范与季节性流感类似，且前者还在不同临床试验中对数量更多的志愿者进行了测试。特别要指出的是，鉴于大流行流感疫苗比季节性流感疫苗针对的受众更加广泛，因此还增加了对儿童和孕妇的临床研究，而季节性流感疫苗则没有。至于疫苗的资格审批，大流行疫苗的检测采用了欧洲和美国标准。因此，大流行流感疫苗在制备和准入时除遵守常规方法之外，更是满足了额外的条件。

相较于季节性流感疫苗，大流行流感疫苗不论是否含有添加剂，都没有理由引发更甚于1976年格林-巴利综合征病例的不良反应。国际药物机构在2010年年初的药物不良反应监测报告中也提出相同的结论。

说到这里，我们发现各界的争论虽然热火朝天，但绕来绕去多是这几个问题：疫苗成分到底有没有原罪？世界卫生组织及其专家发挥了什么作用？制药商们又施加了何种影响？流感疫情是否真如宣传的一样严重？其实我们更应对另一个问题倍加关注：流感疫苗在对大流行流感的防御中，到底起了怎样的作用呢？世界卫生组织的战斗策略其实完全按计划施行了。所有环节的进展都顺风顺水，但是——疫苗还是等到流感病毒第一波大流行之后才上市。换言之，目前还没有什么能阻止新流感病毒的第一波流行扩散，疫苗还是会在与大流行流感的斗争中姗姗来迟。可是若碰上的是高致病性病毒，又会是怎样的境地呢？这就是2009至2010年大流行流感留给我们的教训：当一种新病毒席卷而来时，人类是无比脆弱的。

继续开展流感研究的必要性是毋庸置疑的，只有这样才能充实弹药库，研制出能“以一敌多”的广效疫苗。那样的话，人体只要接种一种“万能”疫苗就万事大吉、“刀枪不入”了。2009年的跌宕起伏启示我们还应加快新型疫苗的研究。

（摘自中国社会科学出版社《疫苗的史诗：从天花之猖到疫苗之殇》  作者：[法]让-弗朗索瓦·萨吕佐    译者：宋碧珺）