浅谈卵巢癌诊治

□李宁

一位63岁女患者因腹部膨隆伴食欲下降前来就诊，查体：腹部膨隆，移动性浊音阳性，盆腔可及约10cm大小的不规则、囊实性包块，直肠黏膜光滑。血清标志物CA125 1472U/ml（正常参考值为0～35），CT示盆腔囊实性包块，约11×8cm，大网膜增厚呈结节状，盆腔及腹膜后未见肿大淋巴结，考虑为卵巢恶性肿瘤。行卵巢癌肿瘤细胞减灭术，术后病理结果为双卵巢高级别浆液性癌，大网膜、盆底结节、肠系膜结节可见癌浸润，国际妇产科联盟（FIGO）2013分期为Ⅲc期。这是个典型的卵巢癌病例，可以看到卵巢癌的典型症状及查体所见，且一经发现即为晚期。本期我们就来谈一下卵巢癌。

卵巢癌是最常见的三大妇科恶性肿瘤之一，2015年我国肿瘤登记年报显示其发病率为7.6/10万，居妇科恶性肿瘤的第三位，仅次于宫颈癌和子宫内膜癌。

卵巢上皮癌最常见于50～70岁妇女，年轻女性也有发生，因没有特异性症状，多数表现为腹胀、食欲下降等，70%发现时已是晚期，被称为“隐匿的杀手”，晚期患者的5年生存率不到50%。相关肿瘤标记物如CA125可有大幅升高。

卵巢癌病因不清，可能与内分泌和生殖因素如妊娠、哺乳、口服避孕药、激素替代治疗、初潮和绝经年龄、不孕症及其治疗等有关。此外，还与遗传因素有关，直系三代人中有卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌等家族史者，是卵巢癌和乳腺癌的高危患病人群，BRCA1、BRCA2基因突变携带者50%可能遗传给子女。

说卵巢癌，不得不提到BRCA基因。美国女演员安吉丽娜·朱莉于2013年和2015年分别切除了双侧乳腺和双侧卵巢输卵管，曾引起极大关注。朱莉的母亲患卵巢癌并携带BRCA1基因突变，于是朱莉也做了基因检测，发现自己也携带BRCA1基因，医生估计她患乳腺癌和卵巢癌的几率分别为87%和50%，所以她接受了预防性切除以降低患癌风险。

BRCA1/2基因是重要的抑癌基因，通过同源重组（HR）通路参与DNA双链损伤的修复。BRCA基因突变会导致基因组的不稳定性显著增加，由此患癌几率增高。研究显示大约9%～24%的卵巢癌患者存在BRCA1或BRCA2突变。BRCA1位于17号染色体，于1990年被发现，研究显示BRCA1突变女性的卵巢癌终生发病风险为39%（普通女性终生罹患卵巢癌的风险为1.3%）；BRCA2突变者的卵巢癌终生发病风险为11%。BRCA2基因定位于第13号染色体。对于此类患者，定期随访检测可使癌症得到早期诊断和治疗，也可以如朱莉一样选择预防性卵巢输卵管切除。需要特别指出的是，BRCA基因筛查只是针对于高危女性，目前并不推荐在普通人群中进行检测。朱莉的母亲患卵巢癌，因此她属于高危人群，应该做BRCA基因筛查。

本文开篇说的患者术后化疗（紫杉醇+卡铂）6个疗程后，CA125下降至正常，CT评价未见肿瘤征象，疗效达到完全缓解（CR）。但1年以后，即末次化疗后12个月，CA125又上升至137U/m l，CT示肝顶部及肝右叶被膜下新出现结节，分别为2.0×1.0cm和1.7×1.0cm，考虑转移。这又反映了卵巢的另一个特点：易复发。据报道有70%的卵巢癌患者术后复发。

根据前次含铂化疗后的无铂间隔（PFI），临床上将复发卵巢癌分为铂耐药和铂敏感复发（PFI超过6个月）两类。在制订二线化疗方案时，常把铂耐药型与铂敏感复发卵巢癌的治疗分开考虑。本文的病例属于铂敏感复发，再次应用紫杉醇卡铂化疗6疗程后完全缓解，后续采用口服卵巢癌靶向药奥拉帕利20个月后，复查CA125及CT均正常。

奥拉帕利是PARP酶抑制剂，用于初始治疗或铂敏感复发卵巢癌化疗有效后的维持治疗。PARP抑制剂可以阻止PARP酶参与的DNA单链损伤修复。人体内DNA损伤修复过程主要有两种，除了PARP参与的DNA单链断裂后的损伤修复，还有一种是BRCA1/2参与的同源重组修复。这两种修复机制可保障遗传物质复制、细胞分裂等过程的顺利进行。这两机制中的一种修复过程障碍时，另一种机制可以代偿。但如果细胞的两种DNA损伤修复能力都受到抑制，则促进细胞的凋亡。基于上述理论，在BRCA1/2基因突变的肿瘤细胞中已存在同源重组修复障碍，应用PARP抑制剂后抑制单链断裂的损伤修复，则促进肿瘤细胞凋亡，这被称为协同致死。这个药需要关注的副作用包括贫血等血液学毒性，服药中要定期监测血常规。

卵巢癌被称为“隐匿的杀手”，总体预后较差，妇科恶性肿瘤中病死率最高。希望广大女性朋友关注自己的健康、重视体检，争取能够尽早发现这一危害健康的“杀手”；卵巢癌高危人群如条件许可应行BRCA基因检测，了解自己患卵巢癌和乳腺癌的风险，加强管理。也希望能够研制出更多有效的药物，给卵巢癌患者带来福音。

（注：作者李宁就职于国家癌症中心中国医学科学院肿瘤医院妇科）