非霍奇金淋巴瘤患者化疗后中性粒细胞缺乏期感染的临床分析

古银芳，郭珑华，邹小芳，吴国武

(梅州市人民医院肿瘤内一科，广东 梅州 514000)

非霍奇金淋巴瘤(NHL)是全球范围内较常见的高度异质性恶性肿瘤，其发病率在我国常见恶性肿瘤中居第9—10位。该病主要发生在淋巴组织和器官，如淋巴结、脾脏、胸腺等，其发病可能与免疫功能紊乱、病毒感染、化学物质和放射线损伤等有关[1]。化疗是NHL主要的治疗手段之一，且常常需要高强度的多药联合治疗方案，但是大量化疗药物及其代谢产物可能直接损伤机体骨髓微环境或造血祖细胞，导致血液中中性粒细胞减少甚至缺乏[2]。中性粒细胞是吞噬细胞中的一种，具有较强的趋化、吞噬和杀菌作用，一旦数量不足，可导致发生感染[3-5]。为此，笔者对梅州市人民医院2016年1月至2019年7月收治的73例NHL化疗后中性粒细胞缺乏患者的临床资料进行回顾性分析，探讨NHL患者化疗后中性粒细胞缺乏期感染的临床特征及防治策略，以期为临床治疗和预后管理提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准：1)符合美国国立综合癌症网络(NCCN)于2016年发布的第3版《NCCN临床实践指南:NHL》[6]中的诊断标准；2)经组织病理学检查确诊；3)中性粒细胞计数<0.5×109L-1；4)临床资料完整；5)患者或其家属对本研究内容了解并自愿签署知情同意书，且本次研究经梅州市人民医院伦理委员会审批。排除标准：1)存在其他系统恶性肿瘤者；2)非化疗所导致的中性粒细胞缺乏者；3)排除入组前已存在局部或全身感染者。

1.2 一般资料

共收入NHL化疗后中性粒细胞缺乏患者73例，男42例(57.5%)，女31例(42.5%)；年龄13～83岁，平均(57.63±14.17)岁；肿瘤分期：Ⅰ期12例、Ⅱ期12例、Ⅲ期14例、Ⅳ期35例；住院时间1～30 d，平均(8.19±7.039)d；中性粒细胞计数(0～0.4)×109L-1，平均(0.15±0.13)×109L-1；白细胞计数(0.1～2.5)×109L-1，平均(0.76±0.46)×109L-1。

1.3 治疗方法

所有患者均在本院接受2个周期及以上的R-CHOP(利妥昔单抗、环磷酰胺、表柔比星、长春新碱、泼尼松)/CHOP方案(环磷酰胺、表柔比星、长春新碱、泼尼松)化疗：利妥昔单抗注射液(德国Roche Diagnostics GmbH)375 mg·m-2，静脉滴注，d0(限CD20+的NHL患者使用)；注射用环磷酰胺(Baxter Oncology Gmbh)750 mg·m-2，静脉滴注，d1；注射用盐酸表柔比星[辉瑞制药(无锡)有限公司]75 mg·m-2，静脉滴注，d1；注射用硫酸长春新碱(深圳万乐药业有限公司)1.4 mg·m-2(≤2 mg)静脉注射，d1；醋酸泼尼松片(三才石岐制药股份有限公司)60 mg·m-2，口服，d1—d5。以21 d为1个周期。依据73例患者的临床症状、血培养、痰培养、中段尿培养、咽拭子培养、胸片、CT等辅助检查结果，判断化疗后是否发生感染。

1.4 观察指标

统计NHL患者化疗后中性粒细胞缺乏期感染发生率、感染部位及感染患者的治疗和转归情况；比较发生感染和未发生感染患者中性粒细胞缺乏持续时间。

2 结果

2.1 化疗后感染发生率

73例患者共发生感染23例，感染发生率为31.5%，其中确定感染病原菌的有4例，均为血培养获得，人葡萄球菌人亚种、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌肺炎亚种、金黄色葡萄球菌各1例。

2.2 感染部位

23例感染患者中，以肺部感染最为多见，占34.8%；其次是口咽部感染，占30.4%；血液感染(菌血症)占17.4%，胃肠道感染占13.0%，皮肤感染占4.3%。

2.3 感染患者的治疗与转归

23例发生感染的患者中，死亡1例(4.3%)，治愈22例，感染治疗有效率为95.7%。初始抗感染药物选用上，其中单独应用亚胺培南西司他丁13例，单独应用头孢曲松1例，单独应用头孢哌酮舒巴坦1例，单独应用哌拉西林舒巴坦1例，单独应用左氧氟沙星2例，单独应用更昔洛韦1例，联合应用亚胺培南西司他丁+左氧氟沙星1例，联合应用亚胺培南西司他丁+万古霉素1例，联合应用头孢哌酮舒巴坦+左氧氟沙星1例，联合应用哌拉西林他唑巴坦+环丙沙星1例。23例感染的患者当中只有4例(17.4%)经初始抗感染治疗后因效果不佳策略性调整更换抗感染治疗药物且经调整后均治愈，其中有1例合并肺炎患者，在经哌拉西林/舒巴坦钠抗感染治疗3 d后仍反复发热、咳嗽，予更换亚胺培南西司他丁后感染控制；1例合并肺炎患者，在经亚胺培南西司他丁后抗感染治疗6 d后仍反复发热、咳嗽，予更换万古霉素+伏立康唑后感染控制；1例患者合并菌血症，反复发热，经验性选用亚胺培南西司他丁后2 d仍发热，血培养结果提示人葡萄球菌人亚种，根据药敏结果更换万古霉素后感染控制；1例患者合并口咽炎并反复发热，经头孢哌酮舒巴坦+左氧氟沙星抗感染治疗3 d后仍反复发热，予更换美罗培南后感染控制。

2.4 发生和未发生感染者中性粒细胞缺乏时间比较

发生感染的23例患者中性粒细胞缺乏持续时间为(3.52±2.15)d，未发生感染的50例患者中性粒细胞缺乏时间为(2.64±1.45)d，发生感染者中性粒细胞缺乏时间显著长于未发生感染者，经统计学t检验，两者中性粒细胞缺乏持续时间比较差异有统计学意义(t=2.058，P=0.043)。

3 讨论

由于高强度的化疗，NHL患者化疗后骨髓抑制发生率较高，骨髓抑制期中性粒细胞缺乏可导致机体吞噬功能减弱，T淋巴细胞和B淋巴细胞数量减少，细胞抗原反应减弱，免疫功能异常，使得机体对各种病原菌的防御能力减弱，从而导致感染发生，因此该类患者是并发医院感染的高危人群[7-8]。临床上，感染发生早期的症状和体征并不典型，这给其早期诊断和治疗带来较大困难，另外还可能存在合并感染的情况，且病情进展迅速，预后较差[9]。

本研究中，有31.5%的患者化疗后中性粒细胞缺乏期发生了感染，其中以肺部感染和口咽部感染最为多见，考虑其原因为：粒细胞缺乏期患者对各种病原菌防御能力下降，容易通过呼吸道病原菌的呼吸道传播吸入、误吸、口腔及上呼吸道定植菌的微量吸入、非呼吸道穿透伤和菌血症等方式感染肺部，化疗后受损的口咽部黏膜常在此期间出现定植菌中致病菌大量繁殖及经口摄入的致病菌致病，从而出现口咽部感染。说明本院NHL患者化疗后中性粒细胞缺乏期发生感染的风险不容乐观，尤其应当注意肺部和口咽部感染的发生，对于出现粒细胞缺乏者应该注意与其他感染病患隔离，注意保暖及保持口腔清洁，对于有反复发热无法明确感染灶或合并有气促、咳嗽的患者应该尽早完善胸部CT检查，对于有口咽部疼痛的患者应注意局部查体及咽拭子培养并及时给予干预。

对于治疗和转归的统计发现，23例发生感染的患者中治愈22例，感染治疗有效率为95.7%，说明大部分患者通过经验性抗菌治疗是有效的。因此对于化疗后中性粒细胞缺乏期的NHL患者，如果出现发热或其他疑似感染的相关症状，如咳嗽、咳痰、腹泻、腹痛、气促、口咽部疼痛等，应当及时给予经验性抗感染处理。对于低危患者，可考虑单独口服环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、阿莫西林-克拉维酸[10]。对于高危患者，则应当对其耐药危险因素、当地病原菌和耐药流行病学数据、疾病复杂性等进行个体化评估，病情相对较轻者给予升阶梯策略，经验性应用头孢菌素等广谱抗菌药物[11]，以降低细菌耐药率，对于病情较重者给予降阶梯策略，以早期预防严重并发症的发生；另外，高危患者静脉给药时应给予广谱抗菌药物，且必须覆盖铜绿假单胞菌和其他严重革兰阴性菌。在经验性应用抗菌药物后，如果患者的感染症状未能控制，则应及时依据危险分层、病原菌种类及患者对初始抗感染的应答情况等进行综合评估，并调整抗感染治疗方案。

本研究中1例患者出院后未复查血常规，出现粒细胞缺乏未及时发现，因胸闷、气促入院，住院后给予积极升白细胞、血小板治疗，入院第2天患者出现高热，予亚胺培南西司他丁抗感染治疗后未缓解并出现呼吸困难、血压血氧进行性下降导致死亡，病原菌为肺炎克雷伯菌肺炎亚种；此患者住院时间仅仅为1 d，住院后积极处理仍未改变患者结局，这可警示医务工作者，对NHL患者化疗后骨髓抑制期应加强对患者出院后的管理，注意监测血常规，早期识别粒细胞缺乏并感染患者及时施以合理的治疗尤为重要。另外，有研究显示[12-13]，中性粒细胞缺乏程度和缺乏时间是化疗后中性粒细胞缺乏期医院感染发生的重要因素。本研究中发生感染者中性粒细胞缺乏持续时间长于未发生感染者，这一结果说明，NHL患者化疗后中性粒细胞缺乏持续时间越长，发生感染的风险可能越大，这是由于细胞毒药物，如环磷酰胺、长春新碱等具有显著的免疫抑制作用，可杀伤中性粒细胞并抑制其增殖过程，从而干扰人体免疫因子的正常生成，导致机体免疫系统紊乱，免疫功能显著下降，使机体极易受到外界不良刺激的侵害，引发感染，而且患者化疗后中性粒细胞缺乏的时间越长，机体免疫功能下降越为明显，发生感染的风险就越大。因此，缩短中性粒细胞缺乏持续时间，积极治疗化疗后骨髓抑制也极其重要，粒细胞刺激因子的使用可刺激粒细胞增生，有效减少中性粒细胞缺乏的程度和缩短其持续的时间，从而降低感染发生率，因此在临床中应当注意对粒细胞刺激因子的合理使用[14-15]。

综上所述，NHL患者化疗后中性粒细胞缺乏期感染发生率较高，应当严密观察其临床症状和体征，并及时监测相关感染指标，尽可能在早期发现感染征兆，并施以合理的抗感染处理，对于部分高危患者可能需要根据经验给予预防性抗感染治疗，以预防不良结局的发生。