乳腺癌原发灶与复发转移灶中分子标志物表达的研究进展△

吴雪芽，郝杰，韩宝娟，庞慧

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院内四科，哈尔滨150081

在全球范围内，乳腺癌是女性最常见的肿瘤，也是导致女性因肿瘤死亡的最常见原因[1]。目前，中国乳腺癌发病率逐年上升，根据2018年国家癌症中心最新报道，女性乳腺癌发病率和病死率分别居中国女性恶性肿瘤第1位和第5位，极大威胁着女性健康。随着科研工作者对乳腺癌的研究进展，内分泌治疗、靶向治疗、化疗和放疗得到了广泛应用，乳腺癌患者的生存期也得到了延长。乳腺癌患者治疗方法的选择与肿瘤分期、病理类型、乳腺癌原发灶及转移灶分子分型、基础疾病等有关。乳腺癌原发灶及复发转移灶中雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）、人表皮生长因子受体 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）、Ki-67对乳腺癌患者治疗方法的选择具有重要意义。本文将主要就乳腺癌原发灶及复发转移灶中ER、PR、HER2、Ki-67的表达差异及对乳腺癌患者治疗及预后的意义进行综述。

1 ER、PR、HER 2、Ki-67在乳腺癌中表达的意义

随着近20年的分子生物学发展，ER、PR、HER2、Ki-67在指导乳腺癌患者治疗及预后中得到了广泛认可[2]。由于雌激素通过结合并激活ER刺激肿瘤生长，因此乳腺癌中ER水平与抗雌激素治疗对乳腺癌患者的重要性不言而喻。乳腺癌患者ER表达水平既可指导治疗方法的选择也可预测预后。ER阳性患者，应给予或考虑给予内分泌治疗，缺乏ER表达则是内分泌治疗禁忌证。PR作为ER信号的下游效应器，受ER信号诱导大量表达，是乳腺上皮细胞增殖的主要驱动因素。ER和PR共同表达且相互合作驱动恶性肿瘤进展[3]。HER2的过度表达通过激活丝裂原激活蛋白激酶（mitogen activation protein kinase，MAPK）和磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又称AKT）信号通路驱动肿瘤生长，进而促进细胞增殖、侵袭和转移[4]。Ki-67高表达提示早期乳腺癌侵袭性强、恶性程度高，是乳腺癌预后的独立影响因素。Ki-67表达率大于25%的乳腺癌患者相较于Ki-67表达率低于25%的患者具有更高的死亡风险[5]。

ER、PR、HER2、Ki-67相互作用共同影响乳腺癌患者治疗方法的选择及预后。激素受体是否表达、表达水平的高低对内分泌治疗至关重要。ER表达水平越高，乳腺癌患者内分泌治疗获益越大，但ER高表达也是乳腺癌晚期复发转移的驱动因素，因此ER高表达患者早期复发风险低，但晚期复发风险增加[6]。既往内分泌治疗的标准是5年，目前建议部分ER高表达患者延长内分泌治疗至10年[7]。PR高表达患者较PR低表达患者预后更好[8]。HER2阳性乳腺癌患者应用曲妥珠单抗靶向治疗可降低复发风险，延长生存期。由此可见，不管在原发灶还是复发转移灶，明确ER、PR、HER2、Ki-67表达对乳腺癌治疗方法的选择、预测预后等尤为重要。

2 ER、PR、HER 2、Ki-67在乳腺癌原发灶及复发转移灶中的表达差异

在临床工作中，经常看到乳腺癌原发灶及其复发转移灶中ER、PR、HER2、Ki-67表达率不同，甚至阳性转阴性或阴性转阳性的情况时有发生。对于这一现象国内外进行了大量研究，不同研究中受体表达差异的实际发生率虽有不同，却最终得出了类似的结果Schrijver等[9]对此进行了一项荟萃分析，发现ER、PR、HER2由原发灶阳性转为复发转移灶阴性的患者占总例数的22.5%、49.4%和21.3%，由阴性转为阳性的患者占总例数的21.5%、15.9%和9.5%。且由阳性转为阴性比例较由阴性转为阳性的比例更高。此项研究还有一项发现：脑转移、骨转移和肝转移灶的ER不一致率分别为20.8%、29.3%和14.3%，脑转移和骨转移灶ER不一致率明显高于肝转移；骨转移、肝转移和脑转移灶的PR不一致率分别为42.7%、47.0%和23.3%，骨转移和肝转移灶PR不一致率明显高于脑转移。中国在这方面同样进行了大量研究，朱磊等[10]进行了一个包含70例复发转移性乳腺癌患者的小样本研究。其中ER、PR、HER2、Ki-67在原发灶和复发转移灶的表达不一致率分别为28.6%、21.4%、24.3%、44.3%，结果提示原发灶和复发转移灶ER、PR及Ki-67表达比较，差异有统计学意义，HER2在原发灶和复发转移灶表达虽有差异，却差异无统计学意义。与Schrijver等[9]结果类似，且其不一致的病例当中，ER、PR、HER2阳性转阴性患者比例较阴性转阳性患者比例高，且这种趋势依次递减，而Ki-67在复发转移灶中表达有比原发灶表达更高的趋势。

总体来说，目前乳腺癌原发灶及复发转移灶中ER、PR、HER2、Ki-67表达率不同得到了广泛的认可，但各个研究中对此种差异出现的概率虽不相同，但大体相似。综合众多研究可以观察到乳腺癌原发灶及复发转移灶中ER、PR、HER2受体由阳性转阴性比阴性转阳性更常见，Ki-67有从低表达转为高表达的趋势[9-10,12]。

3 ER、PR、HER 2、Ki-67在乳腺癌原发灶及复发转移灶中表达差异的原因

化疗、内分泌治疗及曲妥珠单抗靶向治疗是乳腺癌常见的治疗方法，对于接受过内分泌治疗和曲妥珠单抗治疗的腹膜和胸膜转移患者，常见其ER、PR和HER2状态转换[11]。Heitz等[12]进行了一项探索乳腺癌原发灶和复发转移灶之间受体状态差异原因的研究，结果表明内分泌治疗是ER表达丢失的独立因素，且无病生存期与复发转移后ER的表达率呈正相关；而原发灶中ER阳性表达与复发转移灶中PR是否发生转变有关（原发灶ER阳性即是PR由阳性转阴性的影响因素也是PR由阴性转阳性的唯一独立影响因素），且与局部复发相比PR丢失更易发生在远处转移患者中；曲妥珠单抗治疗是HER2表达丢失的独立影响因素。原发肿瘤存在异质性使得未被清除的肿瘤细胞选择性克隆增殖也是乳腺癌原发灶及复发转移灶生物标志物转变的原因之一。新辅助化疗能够使未能达到病理完全缓解患者的生物标志物发生转变，但其是否能够导致乳腺癌原发灶及复发转移灶激素受体表达有差异还需要进一步研究[13-14]。乳腺癌保乳术后复发部位与乳腺癌原发灶处于不同象限也可能是两者生物学行为存在差异的原因之一[15]。另外一些无法避免的客观因素，如染色方法不同、细针穿刺造成的采样不足、研究队列样本不足等也可能导致此项研究存在差异。在主观因素方面，由观察者导致的差异也可影响此项研究结果。

4 ER、PR、HER 2、Ki-67在乳腺癌原发灶及复发转移灶中表达差异的意义

晚期乳腺癌治疗方案的选择除了需要考虑转移部位、既往治疗方案、年龄、基础疾病等因素外，转移灶分子分型也是决定治疗方案的重要依据。乳腺癌患者复发转移后的系统性治疗取决于转移灶的生物学行为[16]。Heitz等[12]研究了411例复发转移性乳腺癌，其中126例（30.7%）因ER、PR、HER2表达不一致导致需要调整治疗方案。由此可见，乳腺癌复发转移后，其免疫组化与原发灶相比可有差异。在临床工作中，应尽可能对复发转移灶活检，明确复发转移部位的生物学特征，从而选择更加合理的治疗方案。

原发灶与复发转移灶ER、PR、HER2表达转换还与患者预后有关。原发灶及其复发转移灶激素受体表达有差异的乳腺癌患者恶性程度比激素受体表达无差异的患者更高[17]。原发灶和复发转移灶中ER均为阳性的患者预后最好。有学者研究了乳腺癌复发转移后激素受体转变对患者预后的意义，ER或PR从阳性转变为阴性与乳腺癌患者的总生存期和复发后生存率呈负相关，且其生存期显著降低[18]。而激素受体由阴性转为阳性的患者与激素受体在原发灶和复发转移灶皆是阴性的患者相比，没有显著的生存差异。对于激素受体由阳性转为阴性的乳腺癌患者，接受内分泌治疗及化疗要比单纯接受化疗患者有更好的生存率[19]。但是，也有研究得出不同的结论，Duchnowska等[19]的研究认同乳腺癌原发灶及复发转移灶中存在受体转换，但却认为受体转换对其生存没有显着影响。Lower等[20]研究表明，HER2从原发灶阴性变为复发转移灶阳性的患者比原发灶及复发转移灶皆为阳性、皆为阴性和由阳性转为阴性的患者有更高的生存率。复发转移灶中Ki-67表达率明显增高，提示肿瘤复发或转移时肿瘤增殖活性高，恶性程度高，预后差[10]。

5 小结

大多数乳腺癌患者最终死于复发转移。因此，乳腺癌复发转移后的治疗尤为重要。通过众多研究认识到乳腺癌原发灶及复发转移灶之间ER、PR、HER2、Ki-67表达可以存在差异。虽然目前关于受体转变对发生转移的乳腺癌患者预后影响的观点尚未达成一致，但仍然强烈建议疾病进展时尽可能对远处转移灶进行活检重新评估免疫组化，以便更准确地为患者制订治疗方案[13,20]。同时，还需要进行大量前瞻性研究，为评估受体转换对治疗效果和生存率的影响做出更多有意义的贡献。