肝门胆管癌的外科治疗进展

吕锋，李建军，冯其贞

（1.济宁医学院临床医学院 普外科，山东 济宁；2.济宁医学院附属医院，山东 济宁)

1 概述

胆管癌（Cholangiocarcinoma，CCA）是一种由胆管上皮异常生长引起的胆道恶性肿瘤，CCA 可以起源于肝内和肝外胆道系统。肝门部胆管癌（Hepatic hilar cholangiocarcinoma，HCCA，也称为Klatskin 肿瘤[2]）是最常见的肝外胆管癌，位于肝外胆管的上1/3部位，通常高于胆囊管与肝总管汇合处。HCCA 患者常常表现为：腹部不适或疼痛，厌食，疲倦和胆囊萎缩，阻塞性的无痛黄疸，肝脏肿大和恶病质。但其症状多不典型，因此不易早期发现。目前临床上认为手术根治性切除是HCCA 唯一有效的治疗方法，但是就其手术切除范围等并未达成一致意见。本文就HCCA 的外科治疗进展进行综述如下。

2 治疗模式的进展：从姑息性治疗到根治性手术切除

1975 年以前，由于当时影像学技术的局限性，手术者无法在术前准确评估HCCA 的严重程度及可切除性，只能通过术中胆管造影和肿瘤活组织检查来最终诊断。大多数学者认为HCCA 是无法手术切除的，故主要采取姑息性治疗，如胆肠吻合、胆囊切除和留置T 管、胆囊造口引流等，来改善患者症状，提高生活质量[3-4]。随着影像学诊断水平的提高和人们对于HCCA 认识的不断深入，产生了多种HCCA 的分期与分型方法，包括美国抗癌协会于2006 年提出的 TNM 分期和改良T 分期、Bism uth-Corlette 分型。其中Bism uth-Corlette 分型[5]是目前临床上最常用的方法，为HCCA的手术切除提供了良好的理论支持，使HCCA 根治性切除成为可能。Bism uth-Corlette 分型的依据是胆管内肿瘤的浸润程度[6]，HCCA 可被分为四型：Ⅰ型指原发于肝总管，但没有侵及肝外胆管其他部分者；Ⅱ型肿瘤侵犯至左右肝管汇合部；Ⅲ型则侵犯至左右肝管，其中侵犯至右肝管为Ⅲa 型，侵犯至左肝管为Ⅲb 型；Ⅳ型为胆管癌广泛浸润。有学者[7]通过研究表明，通过HCCA 根治性切除术，患者的术后1 年、3 年、5 年生存率可以达到78.6%、42.9%、21.4%， 而姑息性治疗的术后生存率为41.7%、16.7%、0.0%。因此，根治性手术切除已成为临床上HCCA 患者提高长期生存率的最佳方法，姑息性治疗对于延长HCCA 患者的术后生存时间并不显著。

3 根治性手术切除

随着肝胆外科的不断发展，手术切除的术式已不再是过去的单纯局部切除肿瘤，近几年来为了获得较高的R0 切除率，主要行联合半肝切除、尾状叶切除，血管的切除重建，甚至一些特定患者会选择肝移植术[8,9]。术前或术中得到的Bism uth-Corlette 分型为HCCA 手术方法的选择提供了强有力的依据[10]。目前临床上HCCA 根治性手术切除的具体方法如下：Ⅰ型行肿瘤局部切除+胆囊切除+肝十二指肠韧带骨骼化清扫；Ⅱ型由于易侵犯尾状叶胆管开口处及肝组织，在Ⅰ型的基础上加做尾状叶切除及肝段、肝叶甚至半肝切除；Ⅲa 型/Ⅳ型（病变在右肝）病灶主要侵犯右肝管及Ⅱ级胆管开口位置，肝右动脉及门静脉受侵犯也很常见，因此一般行肿瘤局部切除+右半肝切除/右三肝切除（根据肿瘤侵犯胆管严重情况选择）+全尾状叶切除+血管切除重建；Ⅲb/Ⅳ型（病变在左肝）型病灶主要累及左肝管，肝左动脉、门静脉左支甚至分叉部明显受侵犯，手术方式多为肿瘤局部切除+左半肝切除/左三肝切除（根据肿瘤侵犯胆管严重情况选择）+全尾状叶切除+血管切除重建。但Ⅳ型由于肿瘤同时侵犯双侧胆管且到达二级胆管，手术难度大，术后生存率低，手术方式一般选择姑息引流或者肝移植，国外有学者通过回顾性病例对照研究得出结论：同样是BC-Ⅳ的HCCA 患者，肝移植的术后生存率明显优于肿瘤切除术[11]。 为实现肝门胆管癌R0 切除，其切除范围要求距离肿瘤边缘至少5mm，两侧切缘送冰冻病理且均为阴性[12]。国内外多数学者已就上述各型HCCA 根治性手术切除方式基本达成共识，但对于联合半肝切除、尾状叶切除、血管切除与重建在各型HCCA 的应用中仍有争议，具体如下：

3.1 联合半肝切除

近几年有学者认为，联合半肝切除与行单纯局部切除术相比，可以获得更高的R0 切除率，而且可以明显延长患者术后生存时间[13]。肝外胆管联合半肝切除被越来越多地应用于临床，其中Ⅲ型以及可手术切除的Ⅳ型肝门胆管癌已经广泛开展联合半肝切除，但对于Ⅰ型、Ⅱ型HCCA 能否从联合半肝切除术中受益仍需进一步研究证实。同时国外也有报道，在R0 切除的前提下，对于Ⅰ型、Ⅱ型HCCA 行单纯局部切除术和联合半肝切除预后无差异[14]。另外还有学者认为手术切除肝5 段和4b 段能足够保证Ⅰ型、Ⅱ型HCCA 的R0 切除，但仍需要通过前瞻性的RCT 试验来证实其可行性。

3.2 联合尾状叶切除

当前关于是否进行联合尾状叶切除仍存有争议，近几年临床上的主要观点是：对于Ⅲ型、Ⅳ型的HCCA 患者多采取联合尾状叶切除，能够获得较高的R0 切除率[15]。而国内近期有多家研究中心[16-18]声称，影响患者预后、生存期的并不是切除范围的大小、是否切除尾状叶，而与是否达到R0 切除、是否侵犯淋巴结、是否侵犯血管直接相关。但是，由于尾状叶的解剖位置较特殊，容易受肿瘤的侵及，多数学者认为Ⅲ型、Ⅳ型的HCCA 患者应常规联合尾状叶切除，从而提高长期生存率并降低术后复发率[16,19-22]。

另外，对于Ⅰ、Ⅱ型HCCA，日本有学者[23]认为Ⅰ、Ⅱ型肝门胆管癌也应常规行尾状叶切除，并且RO 切除率高达98%；而持不同意见的学者[24]认为只有当肿瘤侵犯至尾状叶时才需将其完整切除，否则只应切除部分尾状叶胆管。因此，目前关于Ⅰ、Ⅱ型HCCA 是否应联合尾状叶切除仍需临床试验证实。

3.3 血管的切除与重建

由于HCCA 的特殊解剖及其浸润性生长[25]的特点，使其非常容易包裹侵犯门静脉、肝动脉。因此长期以来，人们认为肿瘤的血管侵犯是根治性手术的绝对禁忌[26]。

近几年随着外科手术技术的提高，联合门静脉切除重建在一些领先的肝胆中心多次开展甚至逐渐成为常规术式，提高了R0切除率，并且有助于提高患者的术后生存率[27-28]。德国Neuhaus等学者[29]还提出了一种略显激进的“不接触”技术切除HCCA，先行门静脉部分或主干的切除重建后在予以半肝切除，这不同于以往的手术方式，但似乎也有其道理。

对于联合肝动脉切除重建的临床应用价值目前争议较大。有学者认为，该术式并没有使患者在生存时间上受益，主要因为其严重的术后并发症，如：血栓形成、血管狭窄等，病死率均比门静脉切除重建高，因此不可常规应用于HCCA 的手术切除中[30-33]。而国外某研究小组通过研究50 例HCCA 患者大范围肝叶切除联合切除重建肝动脉和门静脉术后的结论发现：手术的病死率为2%，2年存活率可以达到30%[34]。笔者相信这一令人鼓舞的结果会激励到更多的肝胆外科医生去尝试肝动脉侵犯明显的肝门胆管癌的手术切除，从而使更多患者从中获益。

4 肝移植技术的应用

由于HCCA 起病隐匿，临床表现不典型，患者就诊时往往已处于进展期，已经丧失了手术机会。同时，临床已证实单纯放化疗对患者的预后并不理想，而且肿瘤的靶向治疗在HCCA 的应用中仍不成熟[35]。鉴于此，学者们开始致力于肝移植的研究，为进展期的HCCA 患者提供一个R0 切除的机会，但早期开展的肝移植手术由于术后5 年生存率较低、复发率较高以及供体缺乏，疗效并不满意。近10 余年来，对于患者的严格选择，以及新辅助放化疗的采用，HCCA 患者术后5 年存活率可高达65%[36]。有学者[37]认为，Ⅲ期且不可手术切除的HCCA 患者是肝移植的最佳入选标准，术前给予其新辅助放化疗，部分患者能够实现长期无瘤生存。

5 腹腔镜技术的应用

随着近几年医疗水平的不断提高，腹腔镜技术逐渐被应用于HCCA 的治疗过程中。最早应用于术前探查肿瘤的分期，来避免不必要的剖腹探查，有数据显示14%-45% 的病人通过此技术可以发现肝脏或者腹膜转移，准确率可以达到32%-72%[38-39]。另外，关于腹腔镜下HCCA 的根治性切除术，目前就其能否达到R0 切除以及患者术后的情况并未达成一致意见，需要更多的病例研究证实。

6 讨论

HCCA 解剖位置复杂，为发生于肝外胆管与肝脏连接部位的肿瘤，易发生变异且易侵犯周围血管，是一种难治性的恶性肿瘤。早发现、早诊断、早治疗并能在早期行根治性切除术是治疗HCCA的关键措施，而充分的术前评估决定了HCCA 患者能否在早期行根治性切除术。术前需对肿瘤侵及胆管范围、肿瘤侵犯肝门区血管情况、肝叶萎缩程度、淋巴转移情况等进行综合评估以确定可切除性，而精确评估剩余肝功能体积（FLR）对于联合半肝切除的手术策略和规划非常重要[25，40，41]。Shoup[42]等报道，FLR 低于25%可使术后肝功能不全的风险增加三倍，并可预测发病率和住院时间。近几年来“计划性肝切除”的理念逐渐在临床中得到应用，针对Ⅱ型以上、需要联合半肝切除的HCCA，通过选择性术前实施胆道引流（PBD）和门静脉栓塞（PVE）等技术体系和治疗策略的个体化应用，能够明显降低肝切除术后肝功能衰竭的风险，有效提高了HCCA 患者的总体R0 切除率[43]。

由于HCCA 起病隐匿，多数病人在被确诊时往往已属于晚期，一旦出现黄疸，手术根治性切除的时机往往会丧失，即使根治也有部分患者在术后出现急性肝功能衰竭。因此，姑息性减黄治疗是晚期HCCA 患者研究的热点，有效的减黄治疗能够明显改善患者的生活质量，延长患者生存时间[44,45]。临床上减黄治疗主要是通过胆道引流，在选择胆道引流方式上，有学者更加倾向于经皮经肝肝胆管引流术（PTCD）而不是内镜下减压术，因前者可极大的降低肠道菌群逆行感染的风险；如无法进行PTCD，可以进行内镜支架植入术，但内镜下支架支架植入成功率相对较低，且易出现反复发作的胆管炎，从而导致手术延迟，增加手术并发症的发生率和术后总住院时间[46-47]。

有研究表示辅助化疗可延长HCCA 患者的生存期，对于高风险患者（阳性边缘和/或淋巴结转移）可考虑基于吉西他滨的辅助化学疗法，但缺少RCT 相关资料支持[48]。

综上所述，姑息性的减黄治疗以及辅助化疗在部分HCCA 患者的治疗中起到了举足轻重的作用，但目前外科根治性手术切除仍是HCCA 患者的主要治疗方式。而且就其外科切除的策略和理念也逐渐达成了一些共识，如联合半肝切除、尾状叶切除以及血管的切除重建。肝移植也在一部分高选择患者中有了较好的治疗效果。随着医学技术手段的发展，肝门胆管癌的外科治疗方法也在不断创新与改进突破，越来越表现为个体性与系统性。但是也有一些争议仍需要大量依据以进一步佐证，进而不断改进HCCA的治疗策略。我相信在未来对HCCA 的治疗将会得到质的提高，在严格挑选病例的前提下，遵循根治性切除的原则，应用腹腔镜技术会达到理想的效果，这将是我们所有肝胆外科医生共同努力的目标。