术前淋巴细胞与血小板、中性粒细胞和单核细胞比值对非小细胞肺癌病人预后的相关性研究

戴宁凰 郑中锋 李威 陆波 庄淮千

Thecorrelationstudyofpreoperativeplatelettolymphocyteratio,neutrophiltolymphocyteratioandlymphocytetomonocyteratioontheprognosisofpatientswithnon-smallcelllungcancer

DAINinghuang,ZHENGZhongfeng,LIWei,etal.

(DepartmentofThoracicSurgery,SuqianPeople’sHospital,NanjingGulouHospitalGroup,Jiangsu,Suqian223380,China)

[Abstract]ObjectiveTo assess the prognosis of patients with non-small cell lung cancer(NSCLC) by the ratio of platelet to lymphocyte ratio(PLR),neutrophil to lymphocyte ratio(NLR) and lymphocyte to monocyte ratio(LMR) before operation value.Methods120 patients with NSCLC who underwent surgical treatment in Suqian People’s Hospital of Nanjing Gulou Hospital Group from January 2013 to January 2015 were selected.The receiver operating characteristic(ROC) curve was used to determine the critical values of PLR,NLR,and LMR,to compare the clinicopathological characteristics between different groups,and to analyze the factors affecting the prognosis of NSCLC patients.ResultsThe area under the ROC(AUC) of PLR,NLR,LMR and NSCLC patients’ overall survival(OS) was 0.706(95%CI:0.616～0.785),0.617(95%CI:0.523～0.704),0.658(95%CI:0.565～0.742),the critical values are 128.87,3.30,and 3.93,respectively.Cox regression analysis showed that age(HR:2.074,95%CI:0.760～2.669,P=0.036),TNM stage(HR:2.264,95%CI:1.054～4.862,P=0.036),PLR(HR:2.964,95%CI:1.003～8.762,P=0.049) are independent risk factors that affect the OS of NSCLC patients,age(HR:1.829,95%CI:1.031～3.246,P=0.039),TNM stage(HR:1.883,95%CI:1.065～3.329,P=0.030) was an independent risk factor affecting the disease-free survival(DFS) of patients.ConclusionThe predictive value of preoperative PLR for the prognosis of NSCLC patients is better than that of NLR and LMR,or it can be used as a prognostic index.

[Keywords] non-small cell lung cancer; platelet to lymphocyte ratio; neutrophil to lymphocyte ratio; lymphocyte to monocyte ratio; prognosis

肺癌以非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)居多，约占所有肺癌的85%[1]。血小板与淋巴细胞比值(platelet to lymphocyte ratio，PLR)、中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)，淋巴细胞与单核细胞比值(lymphocyte to monocyte ratio，LMR)可作为评价肺癌病人预后有效指标[2]。本研究分析NSCLC 病人术前外周血PLR、NLR、LMR与NSCLC 病人总生存期(overall survival，OS)、无病生存期(disease-free survival，DFS)的相关性，评估PLR、NLR、LMR对NSCLC病人预后的预测价值。

对象与方法

一、对象

2013年1月～2015年1月在我院行手术治疗的NSCLC病人120例。纳入标准：(1)NSCLC经病理证实；(2)术前无放疗、化疗或靶向药物治疗；(3)无其他恶性肿瘤；(4)术前血液检测指标、术后随访数据完整；(5)无急性感染；(6)无自身免疫性疾病，未使用免疫抑制剂或口服糖皮质激素；(7)无血液系统或严重肝肾疾病。本研究病人或家属知情同意，并经医院医学伦理委员会批准(2020-A03)。

二、方法

1.检测NSCLC病人术前外周血血小板、中性粒细胞、淋巴细胞及单核细胞绝对值，计算PLR、NLR、LMR。

2.记录病人年龄、性别、吸烟史及术后病理资料(病理类型、肿瘤大小、TNM分期及分化程度等)，术后TNM分期依据国际抗癌联盟-美国癌症联合会(UICC-AJCC)第七版肺癌分期标准[3]。

3随访开始于手术日，前2年每3个月随访1次，第3～5年每半年随访1次，5年后每年随访1次，随访截止于2020年1月1日。

4.通过ROC曲线确定临界值，并进行分组。比较不同组间的临床病理特征，分析影响NSCLC病人的预后影响因素。

三、统计学方法

采用SPSS 19.0、MedCalc 19.1进行统计分析。计数资料以例(%)表示，组间比较采用χ2检验。绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线确定PLR、NLR、LMR的临界值，采用Cox比例风险模型进行单因素和多因素分析，生存率分析采用Kaplan-Meier 法，比较采用Log-rank检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

结果

1.基线资料特征见表1。

2.不同PLR、NLR、LMR组的临床病理特征比较见图1。PLR、NLR、LMR与NSCLC病人OS相关性的ROC曲线下面积(area under the curve，AUC)分别为0.706(0.616～0.785)、0.617(0.523～0.704)、0.658(0.565～0.742)，临界值分别为128.87、3.30、3.93。术前低PLR组(<128.87)和高PLR组(≥128.87)病人年龄、肿瘤大小比较差异有统计学意义(P<0.05)。低NLR组(<3.30)和高NLR组(≥3.30)病人年龄、病理类型、TNM分期、T分期、肿瘤大小比较差异有统计学意义(均P<0.05)。低LMR组(<3.93)和高LMR组(≥3.93)病人性别构成、年龄、病理类型、TNM分期、肿瘤大小比较差异有统计学意义(均P<0.05)。见表2。

3.NSCLC病人预后影响因素分析：单因素分析结果显示，年龄、TNM分期、T分期、N分期、PLR与NSCLC病人OS、DFS均相关(P<0.05)。将单因素分析中有统计学意义的变量纳入Cox 回归模型中进行多因素分析，结果显示，年龄、TNM分期、PLR是影响NSCLC病人OS的独立危险因素，年龄、TNM分期是影响病人DFS的独立危险因素。见表3，表4。

图1 PLR、NLR、LMR与NSCLC病人OS相关性的ROC曲线

表2 术前不同PLR、NLR、LMR组的临床病理特征比较(例，%)

4.NSCLC病人生存分析见图2。Kaplan-Meier生存分析表明，在NSCLC所有入组病人中，低PLR 组OS显著好于高PLR 组(χ2=8.995，P=0.003)。根据TNM分期，在Ⅰ期和Ⅲ期病人中，低PLR 组OS显著好于高PLR 组(χ2=4.150，P=0.042；χ2=3.985，P=0.046)；在Ⅱ期病人中，低PLR组OS好于高PLR 组，但差异无统计学意义(χ2=0.533，P=0.466)。

讨论

肺癌是最常见的恶性肿瘤，2018年全球新发病例为2093876例，发病率居于首位[1]。炎性细胞对肿瘤发展有重要影响，全身性炎症标志物可用于评价病人预后[4]。研究表明，PLR、NLR及LMR可作为评价肺癌病人预后的有效指标。研究发现，与NSCLC病人OS相关性的ROC曲线下面积，PLR>LMR>NLR，表明PLR与NSCLC病人预后的相关性较LMR、NLR更显著。采用Cox比例风险模型进行多因素分析发现，年龄、TNM分期、PLR是影响NSCLC病人OS的独立危险因素，年龄、TNM分期是影响病人DFS的独立危险因素。炎症和免疫细胞是肿瘤微环境的基本组分。肿瘤细胞的全身炎症反应通过创造有利的微环境并抑制抗肿瘤免疫力，在肿瘤生长、进展和转移过程中特别重要[5]。中性粒细胞可以分泌血管内皮生长因子受体(VEGFR)、白细胞介素6和白细胞介素8，促进肿瘤生长，抑制淋巴细胞活性，改变肿瘤微环境，促进肿瘤侵袭和转移[6]。血小板除了止血和凝血的作用外，还参与了炎症和肿瘤进展。恶性肿瘤病人血小板增多原因尚未完全明确。血小板可以通过覆盖肿瘤细胞来保护肿瘤细胞免受这些损伤[7]。血小板还可通过分泌血管内皮生长因子(VEGF)，刺激肿瘤细胞增殖并黏附于其他细胞[8]。淋巴细胞作为一种免疫监控细胞，在肿瘤细胞的防御中发挥重要作用，可通过其表面FasL蛋白与Fas结合触发凋亡及坏死机制，也可通过分泌细胞因子，从而使它们能够杀死逃避凋亡的肿瘤细胞[9]，淋巴细胞减少是免疫反应较弱的标志，其减少导致机体抗肿瘤能力减弱，使肿瘤易于扩散。研究表明，单核细胞募集到恶性肿瘤组织后，可分化成与肿瘤相关的巨噬细胞(TAM)，TAM可促进血管生成，基质分解和肿瘤细胞运动，进而导致肿瘤进展及转移[10]。

图2 术前低PLR与高PLR组NSCLC病人生存曲线

表3 NSCLC病人预后影响因素的单因素回归分析

续表3 NSCLC病人预后影响因素的单因素回归分析

表4 NSCLC病人预后影响因素的多因素Cox回归分析

综上所述，术前PLR对NSCLC病人预后的预测价值优于NLR、LMR，或可作为预后的参考指标，指导临床个体化治疗。