葛根芩连汤联合利拉鲁肽对肥胖2型糖尿病湿热困脾证的临床疗效*

2020-12-24 03:35周笑漪
天津中医药 2020年12期
关键词:利拉鲁血脂胰岛素

周笑漪

(湖北省中医院内分泌科,武汉 430061)

2型糖尿病(T2DM)是一个重要的全球公共卫生问题,预计到2035年,将有超过5亿人罹患T2DM[1]。而且,肥胖和超质量糖尿病患者较体质量(W)正常者发生冠心病、脑卒中、心血管疾病的危险性更大,全因病死率更高[2]。因此,对肥胖糖尿病进行治疗时,选择药物需考虑到减质量、增强胰岛素敏感性以及改善血脂等方面的作用[3]。胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物利拉鲁肽能够以葡萄糖依赖方式促进胰岛素的分泌[4],减慢胃排空和抑制胰高糖素生成[5],从而发挥血糖依赖性的降糖作用,还具有减质量[6]和改善血脂作用[7]。然而,利拉鲁肽减慢胃排空作用常引起明显的厌食、脘腹胀满等胃肠道反应。葛根芩连汤出自张仲景《伤寒论》,多个研究表明,其能够协助西药改善胰岛素敏感性[8-9]和调节血糖。本研究应用葛根芩连汤联合利拉鲁肽,观察其治疗肥胖T2DM证属湿热困脾证患者的疗效。

1 资料和方法

1.1 研究对象 选取湖北省中医院2016年10月—2018年10月收治的T2DM合并非酒精性脂肪性肝炎(NAFLD)患者90例。

1.2 纳入标准 糖尿病诊断参照2017版《中国2型糖尿病防治指南》的糖尿病诊断标准,肥胖诊断标准按世界卫生组织(WHO)提出的亚洲人W分级标准体重指数(BMI)≥25 kg/m2;中医湿热困脾证诊断参照《中药新药临床研究指导原则》[10]中主症:形体肥胖、脘腹胀满、口渴、食少纳呆、大便溏、舌红苔黄腻;次症:肢体困重、心胸满闷、小便赤黄、脉滑数。主症符合3个或主症2个兼次症2个以上,结合舌脉作出诊断。

1.3 排除标准 1)严重心、肝、肾功能不全、感染性疾病、急性心脑血管意外者。2)1型糖尿病、合并急性并发症或3期以上慢性并发症的T2DM患者。3)不满18岁或大于75岁者、孕产妇、合并其他内分泌疾病,如甲状腺疾病、肾上腺疾病、多囊卵巢综合征者。4)对该药物过敏或服用其他影响本研究药物者。

1.4 分组及一般资料 将入组者随机平均分为对照组和联合组(通过随机序列数编号,按序号单双分组),每组各45例。试验过程中,无患者脱落。联合组男 26 例,女 19 例,年龄(44.2±8.2)岁,病程(12.5±6.4)年;对照组男 22 例,女 23 例,年龄(46.1±7.8)岁,病程(11.4±5.4)年。两组性别、年龄及病程长度组间比较采用独立样本t检验,无明显统计学差异(P>0.05),具有可比性。患者均知情同意,自愿加入该研究。

1.5 方法 两组患者均予以糖尿病饮食及运动指导,入组前4周停用影响血脂药物,第1周均给予利拉鲁肽(丹麦诺和诺德公司)0.6 mg每日1次皮下注射,第2周起对照组给予利拉鲁肽1.2 mg每日1次皮下注射;联合组在对照组治疗基础上给予葛根芩连汤口服,方药组成:葛根24 g,黄芩9 g,黄连9 g,甘草6 g。药物由湖北省中医院中药房提供,由湖北省中医院煎药室煎制。每日两次温服,两组均治疗12周。

1.6 观察指标及疗效判定标准 两组患者分别于治疗前后测量W、BMI,并于入院24 h内抽取静脉血测定肝功能[血清谷丙转氨酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、谷氨酰转肽酶(GGT)]、血脂[胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)]、血糖[空腹血糖(FBG)、餐后 2 h 血糖(2 h PG)]、胰岛素(INS)、糖化血红蛋白(HbA1c),计算 HOMA-IR 值(FBG×空腹INS/22.5)。其中血糖、血脂、肝功能采用日立7600型全自动生化分析仪测定、胰岛素采用全自动免疫分析仪测定、HbA1c采用离子交换层析法测定。同时进行中医症状评分。按照《中药新药临床研究指导原则》湿热困脾证,针对脘腹胀满、食少腹胀、便溏不爽、心胸满闷、肢体困重、舌红苔黄腻及脉滑数6项进行症候评分,按无、轻度、中度、重度分别记为 0、2、4、6 分,分值高代表程度重。

1.7 统计学方法 采用SPSS 23.0统计软件处理数据,计量资料采用(±s)表示,组内比较采用配对t检验,组间比较采用独立样本t检验。计数资料用构成比或率表示,组间比较采用χ2检验,P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后W、BMI、HOMA-IR、肝功能比较 两 组 治 疗 前 W、BMI、HOMA-IR、ALT、AST、GGT 比较差异无统计学意义(P>0.05),治疗后两组指标较治疗前均显著改善(P<0.05),联合组与对照组比较HOMA-IR改善程度更优(P<0.05),而W、BMI、肝功能与对照组改善程度差异无统计学意义(P>0.05),见表 1。

2.2 两组治疗前后血糖和血脂改善情况对比 治疗前两组 FBG、2 h BG、HbA1c、TC、TG 及 LDL-C比较差异无统计学意义(P>0.05),治疗后两组血糖、HbA1c及血脂均显著改善(P<0.05),且治疗后联合组 FBG、2 h BG、HbA1c、TC、TG 及 LDL-C 改善情况优于对照组(P<0.05),见表 2。

2.3 两组治疗前后中医症状积分比较 治疗前两组的中医症状积分无统计学意义(P>0.05),治疗后两组中医症状积分均较治疗前显著降低(P<0.05),而联合组中医症状积分显著优于对照组(P<0.05),见表3。

2.4 不良反应 对照组治疗中有3例患者出现恶心伴随腹泻,5例厌食,均可耐受,4周后缓解。联合组出现2例厌食。两组均未观察到低血糖反应。两组不良反应有统计学差异(χ2=4.050,P=0.044<0.05)。

3 讨论

T2DM与肥胖关系密切。肥胖使游离脂肪酸和葡萄糖增加,导致胰岛素分泌增加,且肝脏、肾脏、肌肉等组织对胰岛素清除能力下降而导致高胰岛素血症[11]。此外,肥胖者胰岛素抑制肝糖输出作用下降、促进脂肪和肌肉利用葡萄糖能力受损,对胰岛素作用产生抵抗[12],而伴随肥胖而来的血脂异常会加重胰岛素抵抗[13]。

表1 两组治疗前后W、BMI、HOMA-IR、肝功能比较(±s)Tab.1 Comparison of W,BMI,HOMA-IR and liver function before and after treatment between two groups(±s)

注:与同组治疗前比较,*P<0.05;与对照组治疗后比较,#P<0.05。

组别时间节点例数W(kg)BMI(kg/m2)HOMA-IRALT(U/L)AST(U/L)GGT(U/L)对照组 治疗前 45 84.76±8.10 27.87±1.65 2.73±0.33 64.51±8.22 60.69±12.82 94.84±7.66治疗后 45 80.24±7.21* 26.71±1.33* 2.53±0.26* 59.58±9.84* 53.07± 8.84* 84.44±7.34*联合组 治疗前 45 84.96±8.17 27.74±1.85 2.70±0.32 63.38±9.02 62.17±10.02 95.58±8.73治疗后 45 79.67±8.42* 26.59±1.65* 2.44±0.27*# 58.56±7.10* 54.20± 9.02* 83.71±7.86*

表2 两组治疗前后血糖、HbA1c及血脂比较(±s)Tab.2 Comparison of blood glucose,HbA1c and blood lipid before and after treatment between two groups(±s)

表2 两组治疗前后血糖、HbA1c及血脂比较(±s)Tab.2 Comparison of blood glucose,HbA1c and blood lipid before and after treatment between two groups(±s)

注:与同组治疗前比较,*P<0.05;与对照组治疗后比较,#P<0.05。

组别 时间节点 例数 FBG(mmol/L) 2 h BG(mmol/L) HbA1c(%) TC(mmol/L) TG(mmol/L) LDL-C(mmol/L)对照组 治疗前 45 9.36±1.65 11.47±2.19 8.42±1.40 7.08±0.84 3.77±1.48 4.13±0.67治疗后 45 7.67±1.06* 9.20±1.48* 7.64±1.00* 6.69±0.80* 3.00±0.86* 3.61±0.59*联合组 治疗前 45 9.52±1.64 11.51±1.94 8.48±1.49 7.16±0.75 3.89±1.30 4.23±0.71治疗后 45 7.51±0.95*# 8.98±1.41*# 7.44±1.01*# 6.42±0.71*# 2.96±0.80*# 3.35±0.50*#

表3 两组治疗前后中医症状积分比较(±s)Tab.3 Comparison of TCM syndrome scores before and after treatment between two groups(±s) 分

表3 两组治疗前后中医症状积分比较(±s)Tab.3 Comparison of TCM syndrome scores before and after treatment between two groups(±s) 分

注:与同组治疗前比较,*P<0.05;与对照组治疗后比较,#P<0.05。

组别 例数 治疗前 治疗后对照组 45 28.04±2.88 22.98±3.21*联合组 45 27.73±2.54 21.11±3.18*#

GLP-1是一种肠促胰岛素激素,可增加胰岛素分泌[4],抑制胰高糖素分泌并减慢胃排空[5],但半衰期短,进入循环后马上被DPP4酶降解。利拉鲁肽性质稳定,与GLP-1有97%序列一致,具有良好降糖有效性和安全性[14],且具有显著减质量作用[15]。研究发现利拉鲁肽具有降低肝糖生成,改善肝脏胰岛素抵抗,减少外周脂肪分解,降低游离脂肪酸浓度的作用[16]。然而,利拉鲁肽的胃肠道不良反应较为显著,其可能的机制为利拉鲁肽减慢胃排空而导致胃扩张,引起恶心和厌食,不良反应常在药物增加剂量时发生[17],易导致患者依从性下降。

T2DM属中医“消渴”范畴,现代人由于多食少动,喜食肥甘,昼夜颠倒,导致脾失运化,湿聚困脾,《名医指掌》云:“人惟酒色是耽,嗜食辛辣浓味……而三消之病生焉”,湿热困脾证为消渴常见证型[18]。葛根芩连汤源自《伤寒论》,原用以治疗湿热所致腹泻,但古代医家即对其应用范围进行了扩大,陆九芝云“葛根芩连一方独见遗于阳明者……孰不知此方之所用者宏,而所包者广也”。近年来,对于葛根芩连汤用于糖尿病,特别是湿热证的疗效甚佳。多个研究发现葛根芩连汤具有保护β细胞,改善胰岛素敏感性的作用[19-20]。对动物模型的研究发现,葛根芩连汤可通过抑制炎症因子释放[21]、激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ上调脂联素和葡萄糖转运蛋白4来调节糖代谢,改善脂肪组织胰岛素抵抗[22]。方中葛根的主要成分葛根素能通过减轻氧化应激损伤,保护端粒长度来抑制β细胞凋亡,同时还可阻止蛋白质糖基化进程、减少糖基化终末产物的生成,从而降低血糖[23];黄芩的主要有效成分黄芩苷能通过激活P38MAPK/PGC-1α/GLUT4和AKT/AS160/GLUT4信号通路改善胰岛素抵抗[24];黄连的有效成分小檗碱能抑制肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及游离脂肪酸(FFA)的表达,改善胰岛素抵抗[25],并同时具有改善血脂及抗炎作用[26]。先贤有云,“药有个性之特长,方有合群之妙用”,葛根芩连汤方中,葛根为君药,归肺胃经,生津止渴,升阳止泻,黄连黄芩为臣药,黄连清胃肠湿热,黄芩兼能清肺胃实热。甘草和中调味,顾护脾胃,兼可生津。全方共奏清热燥湿、醒脾生津之功效。

本研究应用葛根芩连汤联合利拉鲁肽治疗肥胖2型糖尿病,在改善W、BMI和肝功能方面与利拉鲁肽单药效果相当,但对于血糖、HbA1c、HOMA-IR、血脂和中医症状积分的改善显著优于利拉鲁肽单药,对照组出现3例恶心伴腹泻,5例厌食,而联合组出现2例厌食,不良反应显著低于对照组。由此推断葛根芩连汤不仅能协同利拉鲁肽发挥改善胰岛素敏感性、降低血糖和调节血脂的作用,而且能显著改善临床症状和减轻利拉鲁肽的胃肠道不良反应。

综上所述,葛根芩连汤联合利拉鲁肽治疗肥胖T2DM湿热困脾证患者比单用利拉鲁肽疗效更好,可以更显著改善血糖、HbA1c、HOMA-IR、血脂和中医症状积分在内的多项指标,而且能显著降低利拉鲁肽引起的胃肠道不良反应,值得临床推广。

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