中药复方灌肠治疗溃疡性结肠炎临床疗效Meta分析*

李鹏帆，罗 月，张玉丽，顾思臻，薛 艳，潘 骥，唐旖旎，薛仕贵，窦丹波

（1上海中医药大学附属曙光医院传统中医科，上海 201203；2.上海中医药大学，上海 201203；3.上海中医药大学附属曙光医院内镜中心，上海 201203）

溃疡性结肠炎（UC）是炎症性肠病（IBD）中的一种，其发病率在国内逐年升高，因其反复发作、迁延难愈，严重影响了患者的生活质量，该病的发病原因仍不明确，目前认为与免疫、遗传、精神、环境等多因素相关[1]。西医常规治疗以氨基水杨酸、糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂等为主，2018年《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见》指出氨基水杨酸类为治疗UC活动期及缓解期的主要药物，服用方法包括口服或局部用药，但长期使用上述药物均存在一定不良反应[2]，且因生物制剂价格高昂，使得患者经济负担加重，反观中医药通过辨病、辨证相结合治疗UC，既取得了较为理想的临床疗效，又减轻了西药的不良反应。近年来有关中医药治疗UC的临床研究报道繁多，针对各临床类型、发作缓解期，采取中药内服、中药灌肠、灌肠内服同用、中西药联合等进行了大量的临床试验，但研究质量高低不一，研究结果参差不齐。本研究采用循证医学的系统评价方法对中药复方灌肠治疗UC的随机对照试验（RCT）文献进行严格评价和资料综合，以期获得中药复方灌肠治疗UC的临床疗效及安全性证据。

1 资料与方法

1.1 检索策略 通过检索以下中英文数据库的文献：中国生物医学文献数据库（CBM）、中国知网知识发现网络平台（CNKI）、重庆维普科技数据库（VIP）和万方数据知识数据库（Wanfang Database）、Pubmed、Embase、Cochrane电子期刊全文数据库。检索时间从每个数据库建库到2019年2月9日。中文检索将“溃疡性结肠炎”“溃疡性肠炎”“炎症性肠病”“炎性肠疾病”“慢性非特异性溃疡性结肠炎”作为关键词或主题词（a），将“中医”“中药”“方”“汤”作为关键词或主题词（b）；将“灌肠”“肠道保留”作为关键词或主题词（c）；英文检索将“ulcerativecolitis”“colitisgravis”“inflammatoryboweldisease”作为关键词或主题词（a），以“Chinese medicine”“Chineseherb”“Decoction”为关键词或主题词（b），以“enema”“clyster”“clysis”“enteroclysis”“clysma”为关键词或主题词（c），检索式均为“aandb and c”。

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 研究对象 符合UC诊断的患者，排除克罗恩、缺血坏死性、放射性等其他肠炎或合并其他重大疾病的患者以及基础实验研究。

1.2.2 干预措施 试验组为使用中药复方灌肠；对照组为使用氨基水杨酸类灌肠（包括柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪、奥沙拉嗪等各剂型）的文献，排除两组中存在不同干预措施的文献。

1.2.3 设计方案 纳入使用中药汤药灌肠与氨基水杨酸类灌肠治疗UC的临床对照试验（RCT），排除病例对照研究、队列研究等非RCT研究。中医RCT由于设计及质控欠佳，如满足随机对照原则即可纳入。排除仅有摘要的文献、个案报道及综述。

1.3 结局指标

1.3.1 主要结局指标 临床总有效率，其疗效标准主要参考：1993年制定的《慢性非特异性溃疡性结肠炎诊断及疗效标准》[3]、2002年制定的《中药新药治疗慢性非特异性溃疡性结肠炎的临床研究指导原则》[4]和2012年的《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见》[5]。疗效分析时，将治愈、显效、有效统一归为有效：治疗后典型的临床症状完全消失或部分缓解，经结肠镜检查黏膜病变完全消失、或有假息肉形成、或存在轻度的炎症反应。其余归为无效：患者治疗后的临床症状及黏膜病变情况与治疗前相比并无改善或加重。

1.3.2 次要结局指标 1）中医证候积分。2）Mayo积分。3）肠黏膜积分。4）安全性评价及不良反应。

1.4 文献质量评价 采用Cochrane偏倚风险评估工具[6]对纳入文献质量从6个方面、7个条目进行评价：1）随机序列的产生。2）分配隐藏。3）对研究者和受试者施盲。4）研究结局盲法评价。5）结局数据的完整性。6）选择性报告研究结果。7）其他偏倚。此过程由两位研究者参照Cochrane偏倚风险评估表分别评价文献质量，再互换核对评价结果，如有分歧，两人通过讨论或由另1位研究者协商解决。

1.5 资料提取 两位研究者独立提取资料，再由另1位研究者核对、协商，通过全文评估最终确定纳入的文献，并将以下信息录入Microsoft Excel软件中：1）基本情况；2）试验对象特征；3）干预措施；4）研究特征等。

1.6 统计学方法 采用Review Manager 5.3软件进行系统评价及Meta分析。采用Stata15.0软件进行发表性偏倚定量分析。总有效率、不良反应为计数资料，证候积分、Mayo积分、肠黏膜积分为计量资料，计数资料采用相对危险度（RR）作为分析的统计量，计量资料采用均数差（MD）或标准均差（SMD）作为统计量，两者均计算95%的可信区间（CI），以P＜0.05为差异有统计学意义。对纳入研究进行异质性分析，若各研究结果异质性较小（P＞0.1，I2≤50%），采用固定效应模型；反之，则采用随机效应模型，明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理。绘制Egger回归图进行发表性偏倚分析。

2 结果

2.1 检索流程及结果 检索结果根据检索策略，共检索到13 638篇文献，查重后为4 439篇，通过阅读标题、摘要、全文，排除不符合要求的文献后，最终共纳入17篇RCT文献，全部为中文文献，筛选过程如图1。

2.2 纳入文献的基本特征与Cochrane偏倚风险评价 纳入的17篇文献[7-23]的基本特征见表1。共1597例UC患者，其中试验组819例，对照组778例。依据Cochrane偏倚风险评估工具进行评价，所有研究均报告了完整的结果数据并提及随机分组，但仅有1项研究[7]提及随机序列的产生为随机数字表，评定为低风险；1项研究[8]提及根据患者入院先后顺序随机分组，此可能存在选择风险的偏倚，故评定为高风险；其余研究均未描述随机序列的产生，并且所有研究均未描述分配隐藏的具体方法，这提示患者的选择和分配入组可能存在选择偏倚的风险。所有研究也未提及盲法的实施，包括对研究者和受试者的盲法，以及对结局评价者的盲法，两者可能增加选择偏倚和报告偏倚的风险，同时研究对患者的心理因素是否对用药的依从性产生负面影响并未作任何记录。但7项研究[7-12，20]虽未对研究者和受试者施盲，但试验组与对照组的用药皆为等量的溶液，且具体实施过程描述详细，结局不太可能受盲法缺失的影响，故评定为低风险。4项研究[13-16]试验组为溶液灌肠，对照组为栓剂纳肛，且具体实施过程描述较简略，结局可能受盲法缺失的影响，故评定为高风险。1项研究[12]详细描述了退出和随访情况以及各项评定标准及具体实施方法，故测量偏倚及其他偏倚评定为低风险。其他未有描述的研究可能会将退出的病例作为无效而加以统计，不严谨可能导致假阳性的出现，夸大了中药治疗的效果。由于所有试验并非确定的盲法，这些RCT方法上的不足，均影响了文献的质量，将会影响Meta分析中的检验效能。因此可见本研究纳入文献的质量普遍较低。具体评价结果见图2。

图1 文献筛选流程图Fig.1 Flow chart of literature screening

2.3 临床总有效率分析 17项研究均报道了临床疗效总有效率，各研究间无异质性（异质性检验I2=0%，P=0.72）采用固定效应模型，临床疗效合并效应量[RR=1.31，95%CI（1.25，1.37），P＜0.000 01]，显示试验组临床总有效率优于对照组，差异具有统计学意义。

2.4 临床总有效率亚组分析

2.4.1 对于对照组不同剂型的临床总有效率亚组分析

中药复方灌肠对比氨基水杨酸类溶液灌肠的17项研究中有13项[7-12，17-23]的对照组为氨基水杨酸类溶液灌肠，异质性检验I2=0%，P=0.71，采用固定效应模型，临床疗效合并效应量[RR=1.31，95%CI（1.24，1.38），P＜0.000 01]，结果显示，对于对照组治疗方式为氨基水杨酸类溶液灌肠的研究，试验组的临床有效率优于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。

表1 纳入文献的一般资料Tab.1 Basic information included in the literature

图2 中药复方灌肠治疗UC纳入文献的偏倚风险汇总Fig.2 Summary of bias risk of traditional Chinese medicine compound enema in the treatment of UC included in the literature

中药复方灌肠对比氨基水杨酸类栓剂纳肛的17项研究中有4项[13-16]的对照组为氨基水杨酸类栓剂纳肛，异质性检验I2=16%，P=0.31，采用固定效应模型，临床疗效合并效应量 [RR=1.32，95%CI（1.16，1.51），P＜0.000 1]，结果显示，对于对照组治疗方式为栓剂纳肛的研究，试验组的临床有效率优于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。

亚组分析提示中药复方灌肠相比于氨基水杨酸类栓剂纳肛或溶液灌肠，都有更好的疗效，差异具有统计学意义（P＜0.05）。

2.4.2 对于对照组不同药物的临床总有效率亚组分析

中药复方灌肠对比SASP灌肠的17项研究中有 12 项[7-9，11-12，15，17-20，22-23]的对照组为氨基水杨酸类溶液灌肠，异质性检验I2=0%，P=0.71，采用固定效应模型，临床疗效合并效应量[RR=1.29，95%CI（1.23，1.36），P＜0.000 01]，结果显示，中药复方灌肠较 SASP灌肠治疗UC临床有效率更高，差异具有统计学意义（P＜0.05）。

中药复方灌肠对比美沙拉嗪灌肠的17项研究中有 5 项[10，13-14，16，21]的对照组为美沙拉嗪灌肠，异质性检验I2=4%，P=0.39，采用固定效应模型，临床疗效合并效应量[RR=1.37，95%CI（1.22，1.54），P＜0.000 01]，结果显示，中药复方灌肠较美沙拉嗪灌肠治疗UC临床有效率更高，差异具有统计学意义（P＜0.05）。

亚组分析提示中药复方灌肠相比于SASP或美沙拉嗪灌肠，都有更好的疗效，差异具有统计学意义（P＜0.05）。

2.5 中医证候积分 17项研究中有3项研究[10-12]报道了中医症状积分改善情况，中医症状积分异质性检验结果为（I2=23%，P=0.27），采用固定效应模型，加权均数差 MD=-1.42，95%CI（-2.38，-0.46），P=0.004，中药复方组比氨基水杨酸类组的中医证候积分改善更明显，差异具有统计学意义（P＜0.05）。

2.6 Mayo积分 17项研究中有2项研究[8，13]报道了Mayo积分改善情况，Mayo积分异质性检验结果为（I2=89%，P=0.002），采用随机效应模型，加权均数差 MD=-2.50，95%CI（-4.25，-0.75），P=0.005，中药复方组比氨基水杨酸类组的Mayo积分改善更明显，差异具有统计学意义（P＜0.05）。

2.7 肠黏膜积分 17项研究中有2项[11，17]报道了肠镜下黏膜积分改善情况，异质性检验结果为（I2=0%，P=0.61），采用固定效应模型，加权均数差MD=-0.29，95%CI（-0.50，-0.07），P=0.01。中药复方组比氨基水杨酸类组的肠黏膜积分改善更明显，差异具有统计学意义（P＜0.05），见图 8。

2.8 不良反应分析 17项研究中有5项研究[12-16]报道了安全性观察结果，其余研究均无不良反应相关报道。异质性检验I2=59%，P=0.06，采用随机效应模型，总体不良反应合并效应量[RR=0.41，95%CI（0.05，3.29），P=0.40]，说明试验组与对照组不良反应发生率无统计学差异（P＞0.05）。针对对照组药物的不同进行亚组分析，具体如下。

2.8.1 中药复方灌肠对比美沙拉嗪栓纳肛 5项研究中有3项[13-14，16]的对照组为美沙拉嗪栓剂纳肛，亚组[8-12]异质性检验I2=0%，P=0.79，不良反应合并效应量[RR=0.14，95%CI（0.02，1.11），P=0.06]，结果显示，中药复方灌肠对比美沙拉嗪栓剂纳肛的研究，不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.8.2 中药复方灌肠对比SASP灌肠 5项研究中有2项[12，17]的对照组为SASP溶液灌肠，亚组异质性检验I2=82%，P=0.02，不良反应合并效应量[RR=1.20，95%CI（0.02，77.88），P=0.93]，结果显示，中药复方灌肠对比SASP灌肠的研究，不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。

亚组分析提示中药复方灌肠相比于氨基水杨酸类灌肠，不良反应发生率的差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.9 复发率分析 17项研究中有2项研究[11，17]报道了复发率的观察结果，其余研究均无复发率相关报道。异质性检验I2=0%，P=0.81，采用固定效应模型，复发率合并效应量[RR=0.34，95%CI（0.16，0.72），P=0.005]，说明中药复方灌肠治疗UC较对照组复发率更低，差异具有统计学意义（P＜0.05）。

2.10 敏感性和发表偏倚分析 经敏感性分析依次剔除单个研究后，得到的RR都比较稳定，范围为1.29～1.32，说明纳入的各项研究无明显异质性，结论较为可信。Egger检验结果示 P=0.068＞0.05，且bias的 95%CI为（-0.093 816 4，2.374 980）中包含0。说明纳入的研究无明显发表发表偏倚。

Meta分析结果森林图参见开放科学（资源服务）标识码（OSID）。

3 讨论

本研究共纳入了17项研究，评估了中药复方灌肠治疗UC的疗效及安全性，中药复方灌肠治疗UC的临床总有效率优于对照组（I2=0%，P＜0.000 01）；为了探索中药灌肠与特定药物以及特定治疗方式相比的疗效性，对所有研究进行了亚组分析。亚组分析药物成分的不同，12 篇文献[7-9，11-12，15，17-20，22-23]对照组采用 SASP，5 篇文献[10，13-14，16，21]对照组采用美沙拉嗪，临床研究表明[24]柳氮磺吡啶的活性成分主要是5-氨基水杨酸（5-ASA），磺胺吡啶一部分属于载体分子，5-ASA主要作用于结肠炎症黏膜，抑制引起炎症的前列腺素合成和炎症介质白三烯的形成，显著减轻肠壁炎症，主要为抑制自然杀伤细胞的活性、抑制花生四烯酸代谢产物环氧合酶和脂氧化酶的活性，使前列腺素、白三烯水平降低、抑制各种炎性细胞的活化，保护肠道黏膜免受破坏等[25]。美沙拉嗪的主要活性成分同样是5-ASA，但其可有效替代柳氮磺吡啶中不具活性的，仅仅是载体分子的磺胺吡啶，也就是说通过偶氮连接两个5-ASA，比柳氮磺吡啶要多出一个分子，该药物在肠胃内无法被吸收和分解，它的偶氮连接键在进入结肠后才会被其内部的细菌分裂成具有双重效果的5-ASA，进而达到积极的抗炎效用[26]。其次，分析了对照组用药方式不同可能造成的影响，即药物溶液灌肠或药物栓剂纳肛，栓剂直接作用于直肠局部，尤适用于累及直肠的溃疡性结肠炎，而药物溶液灌肠能直接作用于结肠。文章亚组分析显示，中药复方灌肠较氨基水杨酸类溶液灌肠（I2=0%，P＜0.000 01）或栓剂纳肛（I2=16%，P＜0.0001）或 SASP 灌肠（I2=0%，P＜0.000 01）或美沙拉嗪灌肠（I2=4%，P＜0.000 01）都有更好的疗效。改善UC患者的中医症状积分、肠黏膜积分、以及Mayo积分对疗效评定起着重要作用，结果显示积分改善均优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），中药复方灌肠不良反应发生率较美沙拉嗪栓纳肛（I2=0%，P=0.06）或 SASP 灌肠（I2=82%，P=0.93）皆无明显差异，表明中药复方灌肠较氨基水杨酸类灌肠并不会增加不良反应的发生率。中药复方灌肠治疗UC 的复发率较对照组更低（I2=0%，P=0.005），本研究结果表明中药复方灌肠治疗UC较氨基水杨酸类药物的临床疗效更佳且安全性更高。

UC在中医属于“肠瓣”“泻泄”“痢疾”“腹痛”“便血”等疾病范畴。湿热内蕴，血肉腐败是UC局部的主要病理变化，湿邪贯穿UC的始终。中药复方灌肠利用健脾利湿、清热解毒、活血化癖、祛腐生肌等方法进行辨证论治能取得良好疗效，同时减少不良反应。中药灌肠法主要通过局部和整体两个方面发挥作用[12]，局部用药，效宏力专，药物高浓度地直接作用于病变部位，有利于发挥药物的局部作用；药物经直肠吸收后大部分绕过肝脏进入全身循环，对全身发挥治疗作用，减少了肝脏对药物的首过效应；还能避免胃肠消化液和消化酶的影响，可以使药物更好的发挥其作用。

本研究在一定程度上证明了中药复方灌肠治疗UC的有效性和安全性，但依然有局限性，比如研究的总数和样本量太小，纳入的所有研究文献质量不是较高，缺乏对于随机、盲法、脱落等具体实施进行详细描述，此外，缺乏长期随访以获得长期疗效证据，因此，未来还需要更多的大样本、高质量的RCT研究来进一步评估其安全性和有效性。