蛹虫草治疗慢性肾脏病的临床应用

孙婷丽

【摘要】 目的 分析蛹蟲草在治疗慢性肾脏病（CKD）方面的分子机制。方法 98例CKD患者， 将所有患者随机分为蛹虫草组（服用蛹虫草100 mg/d， 为期3个月）和对照组（每日服用等量淀粉作安慰剂， 为期3个月）， 每组49例。比较两组患者治疗前后肾功能指标[尿蛋白、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）]、血脂指标[血清总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）]、氧化还原特征指标[血清胱抑素C（Cys-C）、髓过氧化物酶（MPO）、丙二醛（MDA）、一氧化氮（NO）、超氧化物歧化酶（SOD）]水平。结果 治疗3个月后， 蛹虫草组尿蛋白、BUN、Cr水平分别为（1.36±0.45）g/24 h、（8.84±2.36）mmol/L、（149.1±25.5）μmol/L， 均低于对照组的（2.65±0.73）g/24 h、（9.72±2.38）mmol/L、（204.0±31.8）μmol/L， 差异均具有统计学意义（P<0.05）。治疗3个月后， 蛹虫草组TC、TG、LDL-C分别为（4.9±0.5）、（2.0±0.6）、（1.7±0.5）mmol/L， 均低于对照组的（5.9±0.7）、（2.4±0.9）、（2.2±0.6）mmol/L， HDL-C水平（1.9±0.5）mmol/L高于对照组的（1.7±0.5）mmol/L， 差异均具有统计学意义（P<0.05）。蛹虫草组Cys-C、MPO、MDA水平分别为（0.8±0.2）mg/L、（14.5±3.4）mg/L、（5.4±1.9）mmol/L， 均低于对照组的（1.0±0.3）mg/L、（23.3±4.3）mg/L、（8.1±2.5）mmol/L， NO（6.8±2.5）μmol/L、SOD（698.4±145.6）U/L均高于对照组的（5.8±2.1）μmol/L、（521.4±123.8）U/L， 差异均具有统计学意义（P<0.05）。结论 蛹虫草可通过影响脂质和氧化还原信号传导途径对CKD起保护作用， 为目前评估虫草素对抑制CKD的临床试验提供了进一步的支持。

【关键词】 蛹虫草;慢性肾脏病;氧化还原

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.32.002

【Abstract】 Objective   To analyze the molecular mechanism of Cordyceps militaris in the treatment of chronic kidney disease （CKD）. Methods   A total of 98 CKD patients were randomly divided into Cordyceps militaris group （taking Cordyceps militaris 100 mg/d for 3 months） and control group （taking the same amount of starch as a placebo daily for 3 months）， with 49 cases in each group. The renal function [urinary protein， blood urea nitrogen （BUN）， creatinine （Cr）]， blood lipids [serum total cholesterol （TC）， triglycerides （TG）， low density lipoprotein cholesterol （LDL- C）， high-density lipoprotein cholesterol （HDL-C）]， redox characteristics [serum cystatin C （Cys-C）， myeloperoxidase （MPO）， malondialdehyde （MDA）， nitric oxide （NO）， superoxide dismutase （SOD）] levels before and after treatment were compared between the two groups. Results   3 months after treatment， the urine protein， BUN， Cr levels of Cordyceps militaris group were （1.36±0.45） g/24 h， （8.84±2.36） mmol/L and （149.1±25.5） μmol/L， which were all lower than （2.65±0.73） g/24 h， （9.72±2.38） mmol/L and （204.0±31.8） μmol/L of the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. 3 months after treatment， TC， TG and LDL-C of Cordyceps militaris group were （4.9±0.5）， （2.0±0.6） and （1.7±0.5） mmol/L， which were all lower than （5.9±0.7）， （2.4±0.9） and （2.2±0.6） mmol/L of the control group， and HDL-C （1.9±0.5） mmol/L was higher than （1.7±0.5） mmol/L of the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Cys-C （0.8±0.2） mg/L， MPO （14.5±3.4） mg/L and MDA （5.4±1.9） mmol/L of Cordyceps militaris group were lower than （1.0±0.3） mg/L， （23.3±4.3） mg/L and （8.1±2.5） mmol/L of the control group， and NO （6.8±2.5） μmol/L and SOD （698.4±145.6） U/L were higher than （5.8±2.1） μmol/L and （521.4±123.8） U/L of the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion   Cordyceps militaris can protect CKD by affecting lipid and redox signal transduction pathway. It provides further support for the evaluation of cordycepin to inhibit CKD clinical trials.

【Key words】 Cordyceps militaris; Chronic kidney disease; Redox

CKD通常由感染、毒素和自身免疫性疾病引起， 对公共健康构成重大威胁[1]。CKD累及肾小球、肾小管以及肾小球和小管周围的间质组织。CKD常因高水平炎症细胞破坏肾小球结构而导致肾小球损伤， 结果会阻止血液流动， 导致排尿量减少和尿毒毒素的积累。随后， 受损的肾小球会释放出红细胞， 从而发生血尿。目前， 治疗CKD的方法有很多种， 包括降糖、降压、控制尿蛋白， 但治疗费用高、副作用明显、耗时持久、且疗效欠佳。此外， CKD的治疗还受到一些禁忌证的限制， 因此， 探索新的副作用较小的抗CKD药物势在必行。蛹虫草及其特有成分虫草素具有保健作用（包括抗炎、抗癌、抗糖尿病和抗肥胖）因而受到广泛关注[2]。据报道， 虫草素具抗糖尿病和调节肾上腺的功能， 然而， 对CKD保护作用的确切分子机制尚不明确。CysC、MPO、MDA、NO、SOD参与氧化还原系统并影响肾脏疾病， 脂质和氧化还原活性在CKD治疗中起重要作用， 因此， 本研究检测相关生物标记物和化学指标， 以此探讨蛹虫草在治疗CKD方面的作用。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 选取2015年3月～2016年6月本院收治的98例CKD患者， 其中男57例， 女41例， 年龄33～60岁。所有患者均被诊断为CKD 3期或4期（eGFR为25～40 ml/min）。将所有患者随机分为蛹虫草组（服用蛹虫草100 mg/d， 为期3个月）和对照组（每日服用等量淀粉作安慰剂， 为期3个月）， 每组49例。两组一般资料比较， 差异均无统计学意义（P>0.05）， 具有可比性。见表1。蛹虫草胶囊（上海泛亚生物医药集团有限公司）， 推荐成人服用剂量为100 mg/d。本研究所有程序均经大庆油田总医院人体研究伦理委员会（CCT02368）批准。这项实验是根据世界医学协会赫尔辛基宣言进行的。所有患者均签署了同意书。纳入标准：①尿蛋白>1 g/24 h;②血压<150/95 mm Hg;③甲状旁腺激素（PTH）<100 pg/ml;④病情稳定;⑤签署书面知情同意书。排除标准：①在12个月内服用硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、霉酚酸酯或环磷酰胺;②服用钙粘合剂或补充剂、维生素D或磷酸盐粘合剂;③曾进行过肾血栓微血管成形术， 妊娠， 既往恶性肿瘤和糖尿病;④预期依从性低。

1. 2 方法

1. 2. 1 肾功能检测 采用尿液分析仪（Beckman Coulter Inc.）测定患者尿液中的尿蛋白， 采用血尿素氮（BUN）检测试剂盒（StressMarq Biosciences）测定BUN以确定肾功能状况。BUN是一种废物， 可从肾脏滤除， 通过尿液从体内排出， 其水平的升高被认为与CKD相关;肌酐是肌肉代谢产生的化学废物， 是肾功能的可靠生物标志物[3， 4]。使用试剂盒（恩佐生命科学）测量血肌酐。在治疗开始前和治疗3个月后使用肾脏疾病饮食调整研究中的公式计算eGFR。

1. 2. 2 生化指标检测 使用免疫测定法（北京化学生物技术有限公司）测定TG。使用自动配对试剂盒（北京生物技术有限公司）分析TC。使用自动化学分析仪[高化学（上海）国际贸易有限公司]测量HDL-C。使用LDL-C试剂盒（上海科信生物技术研究所， 上海）测定LDL-C。使用贝林系统（Dade Behring）测量Cys-C。使用450 nm处用邻二氨基吡啶比色法测定MPO。使用硫代巴比妥酸反应测定MDA和SOD。使用多因多实验室（日本熊本）的试剂盒测定NO。

1. 3 观察指标 比较两组患者治疗前后肾功能指标（尿蛋白、BUN、Cr）、血脂指标（TC、TG、LDL-C、HDL-C）、氧化还原特征指标（Cys-C、MPO、MDA、NO、SOD）水平。

1. 4 统计学方法 采用SPSS20.0统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验;计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2. 1 两组患者肾功能指标比较 治疗前， 两组患者尿蛋白、BUN、Cr水平比较， 差异无统计学意义（P>0.05）。治疗3个月后， 蛹虫草组尿蛋白、BUN、Cr水平， 差异均具有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2. 2 两组患者血脂指标比较 治疗前， 两组患者TC、TG、LDL-C、HDL-C水平比较， 差异无统计学意义（P>0.05）。治疗3个月后， 蛹虫草组TC、TG、LDL-C均低于对照组， HDL-C水平（1.9±0.5）mmol/L高于对照组的（1.7±0.5）mmol/L， 差异均具有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2. 3 两组患者氧化还原特征指标比较 治疗前， 两组患者Cys-C、MPO、MDA、NO、SOD水平比较， 差异无统计学意义（P>0.05）。治疗3个月后， 蛹虫草组Cys-C、MPO、MDA水平均低于对照组， NO、SOD 均高于对照组， 差异均具有统计学意义（P<0.05）。见表4。

3 讨论

研究表明[5]， 适量食用蛹虫草的人群发生肾衰竭的风险较低。在本研究中， 蛹虫草能抑制CKD。蛹虫草改善了肾功能， 并控制了血液尿蛋白、BUN和肌酐水平。根据以往的报道， 蛹虫草的活性成分可以使磷酸化蛋白激酶B（AKT）和磷酸化GSK-3beta的水平下降， 減少尿石症动物模型中的氧化， 并发挥抗肾炎功能。治疗3个月后， 蛹虫草组TC、TG、LDL-C水平均低于对照组， HDL-C水平高于对照组， 差异均具有统计学意义（P<0.05）。蛹虫草素可能会影响血脂谱， 发现其可以通过增加脂蛋白脂酶和肝脂酶的活性来影响脂质沉积和改善血脂谱[6]。同时， 蛹虫草还通过影响血清Cys-C、MPO、NO、SOD和MDA水平来改善CKD患者的氧化还原特性[7]。蛹虫草通过提高SOD水平和降低MDA水平改善了抗氧化特性[8]。

蛹虫草中含有相对丰富的虫草素， 并通过诱导自噬去除凋亡细胞。自噬是一个高度进化的降解过程， 细胞内的物质和受损的细胞器被降解为基本成分。自噬可以去除一些被破坏的物质， 产生新的成分， 促进细胞的正常循环和稳定。器官自噬与肾脏疾病风险的关系已经报道过。

蛹虫草还是其他多种疾病的潜在替代疗法， 例如分离自蛹虫草的多糖（AE-PS）具有α-和β-构型的吡喃型多糖， 其在2型糖尿病动物模型中表现出抗氧化和降血糖功能[9]。据报道， 蛹虫草的虫草素和腺苷可通过抑制促炎因子和纤维化相关因子的表达， 对肝脏起保护作用[10， 11]。非常需要进一步的研究支持促进其在各种慢性疾病中的应用。

综上所述， 蛹虫草可通过影响脂质和氧化还原信号传导途径对CKD起保护作用， 为目前旨在评估虫草素对抑制CKD的临床试验提供了进一步的支持。

参考文献

[1] 潘永毅. 基于门诊随访的慢性肾脏病患者积极度与心理困扰、社会支持的相关性研究. 中国全科医学， 2020， 23（13）：1647-1653.

[2] 韩丹， 崔琳琳， 王莹， 等. 虫草素药理作用研究进展. 食品工业科技， 2019（9）335-338， 345.

[3] 翟玉娥， 孙树凯， 马金龙， 等. 血清NGAL、CysC、Cr和BUN水平检测对高血压肾病的早期诊断价值. 山东医药， 2016， 56（33）：63-65.

[4] 刘家秀. 血清胱抑素C与血清肌酐应用于早期慢性肾功能衰竭诊断中价值分析. 健康必读， 2019， 21（25）：97.

[5] 代麗娟， 宋立群， 贠捷，等. 虫草素抗肾纤维化研究进展. 中国临床保健杂志， 2019， 22（1）：115-119.

[6] 李天娇， 程碧君， 文连奎. 蛹虫草对非酒精性脂肪肝的改善作用及机制研究进展. 农产品加工·学刊， 2020（3）：93-97.

[7] 周艳丽， 许剑怡， 王宏娟，等. 虫草素的药理作用及应用前景. 中国医药导报， 2020，17（8）39-42.

[8] 陶根金， 向全丹， 余强， 等. 发酵虫草菌粉对免疫抑制小鼠的免疫调节和抗氧化作用. 南昌大学学报（理科版）， 2016， 40（2）：156-160.

[9] 王智森， 赵献超， 宋立伟， 等. 虫草素辅助治疗Ⅱ型糖尿病肾病的临床疗效观察. 世界中西医结合杂志， 2018， 13（9）：1306-1309.

[10] 李娜， 单媛媛， 武德珍， 等. 虫草素抑制肝癌转移及分子机制研究. 药学学报， 2017， 52（7）：1117-1121.

[11] 高健， 连泽勤， 朱平， 等. 蛹虫草提取物虫草素（3'-脱氧腺苷）对于高脂血症地鼠和大鼠的降血脂作用研究（英文）. 药学学报， 2011， 46（6）：669-676.

[收稿日期：2020-09-04]