新兽药酮洛芬的研究开发及临床应用进展

（佛山市南海东方澳龙制药有限公司，佛山 528000）

酮洛芬（ketoprofen，KPF）是一种高效的非甾体类抗炎药（non-steroids anti-inflammatory drugs，NSAIDs），属于苯丙酸的衍生物，具有抗炎、镇痛、解热的作用。它主要通过可逆性抑制环氧合酶（COXs）、促炎肽或脂氧化酶（LOXs）的活性，从而抑制致炎性物质前列腺素（PGs）、白三烯（LTs）及血栓素（TXs）的生物合成，使缓激肽释放减少，进而发挥其良好的抗炎、镇痛和解热作用[1,2]。1967年由法国Rhone Poulenc公司研制成功，并在法国、意大利、德国、日本、美国相继上市[3]。上世纪90年代酮洛芬已被加拿大、欧洲一些国家批准应用在兽医临床，用于治疗奶牛、马和猪的乳房炎、乳腺水肿、肺炎、关节炎等炎性疾病，以及肠绞痛、骨骼肌肉外伤等[4]，而国内仍未批准用于动物。本文主要就国内外酮洛芬相关研究进展作一综述。

1 酮洛芬的理化性质

酮洛芬又名酮基布洛芬，系布洛芬的衍生物，其疗效高于布洛芬，又名优洛芬、优布芬。化学名为3-苯甲酰基-α-甲基苯乙酸，分子式为C16H14O3，分子量为254.29，熔点93～96℃，为白色结晶性粉末，无臭或几乎无臭。在水中几乎不溶，极易溶于甲醇，易溶于乙醇、丙醇或乙醚。此类药物均具有一个手性中心，分为左右旋异构体，右旋酮洛芬是酮洛芬的活性右旋异构体，左旋酮洛芬是酮洛芬的非活性左旋异构体，通常酮洛芬是以外消旋体形式存在，临床使用均为外消旋体，化学结构式见图1。

图1 酮洛芬化学结构式

2 酮洛芬的药理作用

前已述及，酮洛芬主要是通过可逆性抑制环氧合酶（COXs）、促炎肽或脂氧化酶（LOXs）的活性发挥其良好的抗炎、镇痛和解热作用[1,2]。目前已知体内至少存在两种COX的同工酶：COX1和COX2。其中COX1存在于正常的组织中，特别是胃黏膜和肾脏，经由催化产生PG来维持正常的生理功能；而COX2在大多数正常组织中无表达，主要表达在炎症部位，如内皮细胞、滑膜细胞、巨噬细胞，在致炎因子的诱导下激活，其产物导致炎症介质释放，诱发疼痛和炎症[5,6]。所以COX1的活性受到抑制，胃黏膜和肾脏便会受到损害；如果将COX2的活性加以抑制，则可以使组织的炎症明显减轻。近年的研究发现，右旋酮洛芬对这2种酶的作用是有选择性的，选择性作用于COX1并通过抑制COX2减少前列腺素合成而起到抗炎镇痛作用。左旋酮洛芬的非活性结构，无解热、镇痛和抗炎作用，主要作用于COX1，是外消旋酮洛芬发生胃肠道反应的主要原因[7]。因此，该类药物的抗炎作用与抑制COX2活性有关，对胃肠道和肾脏的毒副作用则与抑制COX1活性有关。

2．1 药动学研究

酮洛芬药代动力学研究表明，其口服易吸收，达峰时间短，血浆蛋白结合率高，消除快，在肝内代谢，主要以酰基葡萄糖醛酸的形式从肾脏排出，99%于24h内排出，其中约1%为原形物，一部分随粪便排出，副作用小，毒性小[8]。酮洛芬能透过血-脑屏障和胎盘屏障，可进入乳汁，脂溶性大，对细胞及脂质膜具有一定的稳定作用，能降低细胞膜的渗透性和炎性反应[9,10]。按每千克体重3mg的剂量给马肌注后，抗炎效果2h内起效，12h达到峰值。按每千克体重3mg给牛肌注后，血药浓度达峰时间为45min～3h，血浆半衰期为2～5h。每千克体重3mg给猪肌注后，血药浓度达峰时间不到1h[4,11]。

2．2 药效学研究

研究发现酮洛芬的抗炎、镇痛和解热作用强于阿司匹林、萘普生、消炎痛、布洛芬、双氯芬酸和炎痛喜康等药物。抗炎作用比阿司匹林大150倍，解热作用比消炎痛强4倍，毒性仅为消炎痛的1/20，且不良反应与布洛芬相似并较轻[12]。对于术后疼痛的治疗，酮洛芬比镇痛新和哌替啶更为有效，并比扑热息痛-可待因合用的药效长。与保泰松相比，本品的毒副作用极低[4,11]。

3 酮洛芬的毒性

Adams等[13]研究发现酮洛芬毒性很低，其对SPF大鼠直肠给药，雄、雌小鼠的口服半数致死量（LD50） 分别为每千克体重117mg、122mg；对SPF大鼠的口服给药，雄、雌小鼠的半数致死量（LD50）分别为每千克体重68mg、78mg。雌鼠主要的毒性症状是小肠溃疡和腹膜炎，以及肝细胞退化和胸腺淋巴细胞减少。EMEA[4]发布的关于酮洛芬急性毒性研究试验指出：单剂量口服和胃肠道外给药途径的毒性研究结果显示，在小鼠、兔子和犬上，口服、皮下、腹腔给药途径的LD50接近于每千克体重500mg。在大鼠上的LD50研究结果差异较大，每千克体重为30～480mg。试验中观察到的临床症状也与非甾体类抗炎药通常报道的症状一致。

4 酮洛芬产品开发概况

上世纪90年代酮洛芬已被加拿大、欧洲一些国家批准应用于兽医临床，主要用于治疗牛呼吸道感染、乳腺炎、乳腺水肿、躺卧母牛综合征、内毒血症、关节炎和肌肉骨骼外伤等引发的发烧、疼痛和炎症等相关疾病。产品有西班牙辉瑞公司（Pfizer Olot，S.L.U）生产的15%酮洛芬注射液（商品名：DanidolEderal）[14]；加拿大梅里亚公司生产的 10%酮洛芬注射液（商品名：Anafen®）[15]；现代兽医疗法有限公司（Modern Veterinary Therapeutics）在加拿大上市的10%酮洛芬注射液（商品名为Ketoprofen V）TM[16]；比利时KELA .N.V公司在英国上市的10%酮洛芬注射液（商品名Ketosol）[17]等。目前国外也有酮洛芬与抗生素的复方制剂，如新西兰拜耳公司的20%泰乐菌素碱+6%酮洛芬复方注射液（商品名Tylofen™）[18]和阿根廷Biogenesis Bago公司的30%替米考星+9%酮洛芬复方注射液（商品名 Maxityl® Platinum）[19]。

5 酮洛芬的临床应用

5．1 猪临床上的应用

Mustonen等[20]比较了不同剂量口服和肌注酮洛芬，治疗由母猪和后备母猪的非传染性肌肉骨骼疾病引起的临床跛行的效果。在双盲试验中连续5d将剂量为2mg/kg和4mg/kg的口服酮洛芬治疗组与安慰剂治疗组进行比较。在治疗前和治疗的最后一天，用5级评分系统对跛行进行评估。酮洛芬4mg/kg组的治疗成功率为54.3%，酮洛芬2mg/kg组为53.2%，安慰剂组仅为20.8%。这项研究表明口服酮洛芬可有效缓解母猪和后备母猪非传染性跛行的症状，且两种酮洛芬剂量之间的功效无差异。Swinkels等[21]在猪上研究了非甾体抗炎药酮洛芬（3mg/kg）和氟尼辛（2mg/kg）的解热作用。在胸膜肺炎放线杆菌引起支气管内刺激后8h和32h，对患猪分别肌注酮洛芬和氟尼辛，并以非感染、未使用药物的猪作为对照。结果发现，酮洛芬显示出非常显著的解热作用，但氟尼辛没有。Claeyé等[22]研究了用10%酮洛芬进行的预防性治疗是否对PDS的亚临床形式产生积极影响。试验将母猪（n=39）随机分为两组，一组作为对照组，另一组为试验组。试验组在分娩后12h内用酮洛芬肌内注射，结果发现，在产后24h内，酮洛芬组的母猪直肠温度下降（-0.43±0.1℃），而对照组增加（+0.07±0.02℃）（P＜0.05），且对母猪的后期脂肪减少、仔猪体重增加（n=541）和存活率无明显影响。

5．2 奶牛临床上的应用

兽医临床上常将多种药物配伍使用，对于由细菌引发的奶牛临床型乳房炎多采用解热镇痛抗炎药物配伍抗生素进行治疗，利用解热镇痛抗炎药物缓解炎症引发的红、肿、热、痛，而使用抗生素可杀灭病原菌从根本上解除感染。如Shpigel等[23]在研究治疗奶牛急性乳房炎时，采用对照组每头牛肌注20g磺胺嘧啶和4g甲氧苄氨嘧啶，试验组每头牛肌注20g磺胺嘧啶和4g甲氧苄氨嘧啶并配伍肌注2g酮洛芬。结果表明，对照组急性乳房炎治愈率83.7%，试验组治愈率94.7%，试验组与对照组差异显著（P≤0.01），实验结论说明酮洛芬对提高奶牛临床型乳房炎的恢复有显著效果。Kovacevic等[24]在研究奶牛泌乳早期乳房炎时发现，在试验组奶牛产后按每千克体重3mg的剂量立即给予酮洛芬注射液，连用3d，结果试验组（酮洛芬组）相比对照组（无使用酮洛芬）有效提高了产奶量，并能降低炎性物质产生。另外，酮洛芬对各种慢性关节炎症引起的疼痛、关节肿胀、活动受限等的疗效较为理想，对病程短、轻度和中度的疼痛作用效果尤佳。因此，酮洛芬是应用于兽医临床的一种理想药物。

6 结语

酮洛芬在国外兽医临床应用时间较长，而在国内酮洛芬没有被农业部批准应用在兽医临床，属于新兽药范畴。酮洛芬注射液除了具有良好的解热镇痛抗炎效果外，还吸收迅速，代谢消除快，给药后24h 99%的药物以原形药物由尿液排出体外，在牛奶中几乎无残留，多数国家均规定无弃奶期。如加拿大规定弃奶期为0h；EMEA/CVMP规定弃奶期也为0h。酮洛芬不仅在兽医临床应用中效果显著，而且还可保障食品安全和提高牧场经济效益，因此极具市场开发价值。