磁共振扩散峰度成像在乳腺癌诊断中的研究进展

郑晓婷(综述)，(审校)

(1.南昌大学研究生院医学部2018级,南昌 330006； 2.上海市第一人民医院宝山分院放射科，上海 200940)

基于非高斯扩散理论的磁共振扩散峰度成像(diffusion kurtosis imaging,DKI)技术最初是由JENSEN教授[1]于2005年提出，早期大多用于中枢神经系统，如脑卒中、脑外伤及脑肿瘤的诊断研究，后扩展到肝纤维化、肝癌及前列腺癌等的应用[2-5]，近年来已逐渐应用于乳腺疾病的诊断[6]。乳腺癌是我国女性最常见的恶性肿瘤，影像学检查有利于乳腺癌的早期发现、早期诊断，其中磁共振成像技术以其软组织分辨率高、多序列成像、增强检查等更占优势，功能磁共振成像如扩散加权成像(diffusion weighted imaging,DWI)，更加有利于发现病灶，而DKI技术是DWI技术的进一步发展。本文主要就DKI在乳腺良、恶性病变的鉴别诊断，乳腺癌组织学分级及与生物预后因子的关系等方面的研究进展予以综述。

1 DKI成像原理

水分子在不同结构的生物组织中的扩散形式有所不同，通常表现为2种分布特性：高斯分布和非高斯分布[7]。高斯分布呈各向同性扩散，即生物体内水分子以自由、无限制的方式进行扩散运动，DWI、扩散张量成像(diffusion tensor imaging,DTI)技术都以此分布形式为理论基础，DWI通过表观扩散系数(apparent diffusion coefficient,ADC)来描述水分子扩散的高斯特性，表征及定量水分子的受限情况[8]。但大多数生物组织结构复杂，水分子的扩散并非呈简单的高斯分布，而是由于不同的屏障和分隔如细胞膜、细胞器、胞质大分子等导致水分子的扩散位移呈非高斯分布，DKI充分考虑到传统扩散成像的局限性,描述了水分子扩散位移偏离于高斯函数，扩散信号衰减呈非单指数形式[9],在传统扩散成像的基础上引入了四阶峰度的概念对水分子扩散运动的受限过程进行更加全面地描述，它使用非高斯分布模型量化这种偏差且更精确地描述水分子扩散运动方向从而反映组织微观结构的变化。低b值下水分子的扩散信号呈线性衰减，通常b>1000 s·mm-2时，组织内的水分子非均匀扩散影响增加使其偏离高斯分布，而呈非高斯状态[10]。

2 DKI主要参数

由于DKI参数由DWI图像后处理得出，它不仅能够获取DTI常用参数,如平均扩散率(mean difusivity,MD)、各向异性分数(fractional anisotropy,FA)和径向扩散率(radial diffusion,RD)、轴向扩散率(axial diffusion,AD)，还可以获得其自身特有的参数,如平均峰度(mean kurtosis,MK)、峰度各向异性(kurtosis anisotropy,KA)、轴向峰度(axial kurtosis,AK)、径向峰度(radial kurtosis,RK)，为临床提供更多信息。在DKI中，以峰度(kurtosis,K)值来评价水分子扩散偏离高斯函数的程度，MK作为多b值下所有扩散梯度方向上的表观峰度系数平均值，被认为是最具应用价值的参数，其大小体现了感兴趣区内组织微结构的复杂程度，组织结构越复杂MK值越高；扩散系数(diffusivity,D)值表示由非高斯分布校正的ADC值，反映水分子在组织内的整体扩散水平及扩散阻力，MD为平均扩散系数，扩散阻力越大则MD值越低；MK、MD和ADC值3个参数从根本上反映了癌组织细胞内外水分子的扩散运动程度[11]。有研究[12]表明，乳腺病变的水分子弥散呈非高斯分布，因此，DKI弥补了传统DWI、DTI技术的不足，能更真实地反映乳腺病变组织的病理生理改变。

3 DKI成像b值大小研究

DKI技术需要使用多个b值(至少3个)及至少15个非共线且非共面的扩散梯度方向，最大b值应大于DWI所需的b值。BORLINHAS等[13]研究了114例乳腺恶性病变患者，得出b值的最佳数量为6个且b值组合0、50、200、750、1000、2000 s·m-2显示出最佳诊断性能[曲线下面积(area under curve，AUC)=0.930，灵敏度=95.3%，特异性=82.0%，准确性=89.5%]。实际应用中，采用合适的b值数目及b值大小至关重要，若b值数目过多将导致采集时间延长，运动伪影可能增加，b值过大将导致组织信号衰减明显，图像信噪比下降。

4 DKI在乳腺疾病中的研究进展

4.1 DKI在鉴别乳腺良、恶性病变的价值

乳腺良性肿瘤细胞增殖相对较慢，细胞相对均一，而恶变后的肿瘤细胞增殖较快，细胞间隙变小，间质中新生血管增多，细胞核异型性多见，坏死与囊变多见等病理改变让恶性肿瘤组织结构更为复杂，水分子扩散受限更加明显，因此DKI上表现为D值下降，K值升高。CHRISTOU等[14]利用多个b值对36例患者的44个乳腺肿瘤病灶进行DKI扫描，结果显示恶性病变的最低和最高K值均显著高于良性病变(特异性为93.7%，灵敏度为97.1%，AUC为0.976)，而最低和最高D值均显著低于良性病变(特异性为93.7%，灵敏度为91.2%，AUC为0.949)，提出DKI参数K值与D值具有较高的敏感性和特异性，能够区分乳腺良恶性病变，提高了乳腺MRI的特异性，此结果与NOGUEIRA等[15]的研究结果基本一致。NOGUEIRA等[15]还发现，在MK、MD值及ADC值中，MK值鉴别诊断表现出更高的AUC，提示MK值对鉴别乳腺良、恶性肿瘤的价值更高，WU等[16]也得出了部分相似的研究结果，其研究结果显示MD与MK在检测恶性病变的特异性相同，而敏感性MK高于MD，提示MK可以为肿瘤微环境的扩散特性提供更有价值的信息，增加乳腺肿瘤的诊断信心。

4.2 DKI在乳腺癌组织学分级中的价值

以往对中枢神经系统、腹部肿瘤及前列腺癌的研究表明，肿瘤恶性程度越高，分化程度越低，肿瘤结构越复杂[2,4-5]，随着乳腺癌病理分级的的增高，增多的新生血管及囊变坏死结构使肿瘤组织结构更加复杂[17]，导致水分子运动受限，MK值升高，MD值降低，HUANG等[18]研究了71名乳腺癌患者76个病灶，结果显示MK和组织学分级呈正相关，而MD和ADC与组织学分级呈负相关，MK与MD、ADC相比，其AUC更大，区分良恶性病变的诊断效能更佳。此结果与SUN等[19]的研究成果相似，SUN等[19]提出Ⅲ级浸润性乳腺癌的K值高于Ⅰ、Ⅱ级，而D值较Ⅰ、Ⅱ级低，组织学分级与K值呈正相关(r=0.75)，与D值呈负相关(r=-0.44)，指出高级别肿瘤以无小管和腺体形成、核异质性、高计数核分裂为特征，这些特征说明其组织微结构更加复杂，从而在3级肿瘤中表现出较高的K值和较低的D值。然而成芳等[20]的研究数据显示ADC、MD、MK在鉴别不同病理分级的浸润性乳腺癌中差异无统计学意义，其认为虽然ADC、MD、MK值与肿瘤细胞结构存在显著关系，但肿瘤细胞结构与组织学分级的关系尚无研究证明。

4.3 DKI参数与乳腺癌生物预后因子的关系

乳腺癌生物预后因子如雌激素受体(estrogen receptor,ER)、孕激素受体(progesterone receptor,PR)、人类表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor-2,HER-2)、单克隆抗体Ki-67鉴定抗原(antigen identified by monoclonal antibody,Ki-67)等相关免疫组织化学指标在临床已广泛应用，并能够从不同角度有效评价乳腺癌病灶的生物学行为及预后情况。DKI的相关参数能够有效揭示因生物因子表达状态的改变而产生的组织病理学改变，因此DKI参数与生物预后因子间存在一定的相关性[21]。

乳腺的生长发育、增殖均受雌、孕激素的调控，ER、PR能够在一定程度上指导乳腺癌的临床内分泌治疗,ER、PR高阳性表达的乳腺癌患者对化疗敏感，预后较好。李婷等[22]的研究显示乳腺癌ER阳性病灶MK值高于ER阴性病灶，ER与MK值呈低度正相关，指出MK值可以在一定程度上反映ER的表达情况。此结果与SUN等[19]研究结果不同，SUN等[19]提出ADC、MD、MK值在ER、PR阳性组和阴性组之间的差异均无统计学意义；鄂颖等[23]发现仅ADC值和MD值对雌激素受体具有统计学意义，ER阳性患者ADC值和MD值低于ER阴性患者(P<0.05)，而MK值在ER、PR不同表达水平患者中的比较均无显著差异，相关研究有待扩大样本量作进一步探索。

HER-2在正常组织中低表达，若过表达可以促进癌细胞分裂并加快生长，加快肿瘤的浸润及转移，因而HER-2高表达者肿瘤组织血流灌注丰富，恶性程度高，治疗效果及预后差[22]。陈倩等[24]研究显示，乳腺癌病灶HER-2阳性组的MK值高于阴性组，ADC、MK值与HER-2阳性表达呈正相关，这与HER-2高表达诱导肿瘤新生微血管直径和通透性增大有关，细胞外流体的体积增加导致相应ADC值增高，此结果与KIM等[25]研究结果一致。而SUN等[19，23]研究结果显示，MK、MD值和ADC值与HER-2不同表达水平患者中的比较均无显著差异，故DKI相关参数与HER-2表达水平的关联性还需进一步探索，需要增加样本量进一步验证。

有研究[26-27]表明Ki-67能有效评估乳腺癌增殖活性，其过度表达提示乳腺癌患者预后差、易复发。Ki-67高表达将导致肿瘤细胞和微血管增殖旺盛，坏死细胞密度较正常组织升高，从而肿瘤组织结构更具复杂性。HUANG等[18]认为MK值与Ki-67表达呈正相关，而MD值和ADC值与Ki-67表达呈负相关，且与MD值和ADC值相比，MK在检测淋巴结受累性乳腺癌和Ki-67表达方面表现出更大的AUC，SUN等[19，24]的研究得出相似结果。而鄂颖等[23]的研究结果则不尽相同，其提出在浸润性乳腺癌Ki-67不同表达水平中的比较，Ki-67阳性率>20%中MK值明显低于Ki-67阳性率≤20%(P<0.05)，因目前Ki-67高、低表达的临界值尚存争议，该研究以20%作为Ki-67高、低表达的临界值，故所得结论可能与既往研究表达存在差异。但仍可以得出MK值在肿瘤增殖活性方面具有一定的评估价值，可为后期治疗的选择提供一定的依据。

5 总结及展望

综上所述，DKI对乳腺良恶性病变的鉴别诊断具有一定的意义，也可从与生物预后因子的相关性来预测乳腺癌病灶组织学恶性程度及增殖能力，为临床选择治疗方案及预后判断提供依据。作为一种建立在非高斯分布模型基础之上的新兴MRI技术，DKI模型的优势在于以水分子符合非高斯运动为基础，可更准确描述组织微结构更为复杂的恶性肿瘤中水分子扩散时的受限程度和不均质特性。但目前该技术在乳腺疾病领域的研究较少，其更多的相关应用价值仍需要大量研究证实。DKI技术也存在其自身的局限性：首先，作为非高斯模型基础上的DKI技术并不能全面地描述水分子扩散运动情况；其次，不同部位要选择合适的b值和扩散方向数目，过多的b值选择和扩散方向数目，导致较长的扫描时间且图像信噪比下降；然后，DKI的定量测值选择不同的感兴趣区时，DKI的参数值也因此不稳定；最后，复杂的后处理使其时间变长，且高阶的峰度成像更易出现点状伪影。随着MRI技术的发展以及研究的深入，DKI序列将会逐步优化，在乳腺癌中的应用也会更加广泛，给临床诊疗带来更多可参考的信息。