血浆D-二聚体检测在肺癌化疗评估中的临床意义

高丽，刘斌

作者单位：阜阳市人民医院呼吸与危重症医学科，安徽 阜阳236000

据统计，目前世界上死亡率最高的恶性肿瘤是肺癌［1］，我国肺癌2015年的新发病例数为73万，其所致的死亡病例数为61万［2］，手术、放疗、化疗、靶向治疗是目前肺癌主要的治疗方法。研究发现，凝血和纤溶活性与大多数恶性肿瘤密切相关［3］，目前血浆D-二聚体（D-dimer）检测已被列为肺癌常规检测项目，其能否预测肺癌的预后及评价疗效，临床中最近有相关研究报道［4］。本研究对68例肺癌病人及34例健康对照组的血浆D-二聚体进行检测，以探讨血浆D-二聚体水平与肺癌分期、病理类型、化疗疗效的关系。现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料选取2017年1月至2019年1月阜阳市人民医院呼吸与危重症医学科首次确诊的肺癌病人68例，年龄（64.91±9.1）岁，范围为32～83岁，其中男49例，女19例。所有病人均经病理检查确诊为肺癌，经含铂双药方案进行一线化疗，且每例病人均完成2个周期化疗后再进行评估。排除严重心、肝、肾、感染性疾病，1个月内有手术史、创伤史，及近期有服用抗凝药物或（和）激素类史的病人。按照国际肺癌研究协会第8版TNM分期标准［5］，对纳入的68例病人进行TNM分期，其中I期1例，II期1例，Ⅲ期25例，Ⅳ期41例；68例病人根据不同病理结果，其中小细胞肺癌（SCLC）25例，非小细胞肺癌（NSCLC）43例。同时从同医院体检中心另选取34例健康体检者作为健康对照组，其中男18例，女16例，年龄（61.79±12.89）岁，范围为26～82岁。两组性别、年龄差异无统计学意义（χ2＝3.675，P＝0.055；t＝1.410，P＝0.162）。研究对象或其近亲属知情同意，本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.2血浆D-二聚体检测方法①血浆制备：肺癌组病人化疗前及化疗2个周期结束后3周分别抽取空腹静脉血2 mL。体检当天，健康对照组空腹抽取静脉血2 mL。肺癌组及健康对照组的血标本均按照抗凝剂与血1∶9的比例进行配制，然后再以3 800 r/min离心10 min，分离出待检测的血浆。②血浆D-二聚体检测：使用免疫比浊法检测血浆D-二聚体，严格按照说明书进行操作，使用的是日本希森美康产品有限公司的全自动血液凝固分析仪Sysmex CS-5100及其配套试剂。③记录分析结果，检测结果的可报告区间：0.19～35.20 mg/L。

1.3疗效评价采用实体瘤疗效评价标准（RECIST），将化疗效果分为：完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、进展（PD）、稳定（SD），本研究将（CR+PR）组化划分为化疗有效组。

1.4统计学方法采用SPSS 20.0统计软件进行分析，非正态分布的计量资料以中位数（下、上四分位数）［M（P25，P75）］表示，采用Wilcoxon秩和检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1健康对照组与肺癌组化疗前血浆D-二聚体比较健康对照组血浆D-二聚体水平低于肺癌组化疗前的水平，差异有统计学意义［0.205（0.190，0.273）mg/L比0.630（0.298，1.370）mg/L，Z＝-5.570，P＜0.001］。

2.2健康对照组与肺癌组化疗后血浆D-二聚体比较健康对照组血浆D-二聚体水平低于化疗后的肺癌组，差异有统计学意义［0.205（0.190，0.273）mg/L比0.715（0.413，1.113）mg/L，Z＝-6.602，P＜0.001］。

2.3肺癌组不同临床分期D-二聚体水平比较（化疗前）肺癌病人的D-二聚体水平与临床分期有关，Ⅲ期肺癌病人D-二聚体含量低于IV期，差异有统计学意义［0.360（0.200，0.835）mg/L 比 0.840（0.420，2.335）mg/L，Z＝-3.062，P＝0.002］。

2.4肺癌组不同病理类型D-二聚体水平比较肺癌组D-二聚体水平与病理类型不相关，小细胞肺癌和非小细胞肺癌D-二聚体水平差异无统计学意义［0.810（0.305，1.105）mg/L比0.610（0.290，1.760）mg/L，Z＝-0.407，P＝0.684］。

2.5化疗有效组化疗前后D-二聚体水平比较化疗有效组（CR+PR）共47例，化疗前D-二聚体水平高于化疗后D-二聚体水平，差异有统计学意义［0.810（0.360，1.680）mg/L比0.650（0.360，1.000）mg/L，Z＝-2.989，P＝0.003］。

2.6PD组化疗前后D-二聚体水平比较进展组（PD组）共19例，化疗前D-二聚体水平低于化疗后D-二聚体水平，差异有统计学意义［0.470（0.240，1.030）mg/L比0.830（0.550，2.130）mg/L，Z＝-3.582，P＜0.001］。

3 讨论

肺癌是全球癌症相关死亡最主要的原因，且肺癌病人化疗期间会产生多种症状群，给病人生活质量带来严重影响［6］。根据WHO公布的数据（GLOBOCAN 2012），2012年全球新发肺癌人数182.5万，占所有癌症（不包括非黑色素瘤皮肤癌）发病人数的13.0%，由于约75%病人就诊时已是肺癌晚期，故其5年生存率低于20%。因此，要提高病人的生存率就必须重视早期诊断和规范化治疗，临床上亟需一些简单、便携生物标记物对肺癌诊断及治疗提供指导。血浆D-二聚体是交联纤维蛋白在纤溶系统作用下产生的可溶性降解产物，为一个特异性的纤溶过程标志物，对血栓形成具有很高的敏感性，可作为深静脉血栓的特异性诊断指标，常见于肺栓塞、下肢深静脉血栓、感染［7］、手术后等，近几年国内外研究发现，多种恶性肿瘤如肺癌、胃肠道癌、鼻咽癌等［8-11］均出现D-二聚体增高现象，这与癌组织崩解、坏死、释放促凝物质有关。

本研究中，首诊肺癌病人，化疗前血浆D-二聚体含量较健康体检者明显升高，经过化疗后，不论化疗效果是进展还是缓解，肺癌病人D-二聚体较健康体检者均明显升高，提示肺癌病人体内可能存在血液的高凝状态，虽然经过化疗控制一部分癌细胞扩散，但这种高凝状态无法消除。既往研究发现，肺癌病人存在血液高凝状态可能与肺癌干扰纤溶系统、分泌促进凝血的物质、肿瘤坏死因子α（TNF-α）过表达等相关［12］。本研究还发现，肺癌病人血浆D-二聚体水平与临床分期相关，临床分期为Ⅳ期肺癌病人的血浆D-二聚体水平高于Ⅲ期肺癌病人，差异有统计学意义（P＝0.002），说明肺癌病人临床分期越晚，血浆D-二聚体含量越高，这与国内缪敏等［8，13］研究结果是一致的，肺癌临床分期越晚，凝血异常越严重，也预示着预后越差，可见血浆D-二聚体持续高水平可作为肺癌预后不良的独立危险因素。肺癌的组织病理学分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌两大类，其中，非小细胞肺癌最为常见，约占肺癌总发病率的85%，该研究结果发现，小细胞肺癌与非小细胞肺癌化疗前血浆D-二聚体水平无统计学意义（P＝0.684），说明D-二聚体水平与病理类型无明显相关性，无论小细胞肺癌还是非小细胞肺癌，D-二聚体水平均升高，与王会芳等［13］的研究一致。

本研究结果，肺癌组经过2个周期含铂双药一线化疗后，评估疗效为有效组（CR+PR）的病人血浆D-二聚体含量水平较化疗前明显下降（P＝0.003），与田文等［14］研究结果一致，考虑有效的化疗使得病情好转，原发灶缩小，肿瘤负荷减少，一定程度上改善了血液的高凝状态，血栓的风险亦减少。但是化疗后评估为进展组（PD）的病人，血浆D-二聚体含量水平则较化疗前明显升高（P＜0.001），表明化疗效果差的病人，体内肿瘤负荷加重，分泌促凝血因子增多，血栓栓塞的危险性增大，预后相对较差，因此，监测肺癌病人化疗前后血浆D-二聚体含量的变化，不仅可以评估肺癌病人的化疗疗效，另外也可以预测肺癌的病情进展情况。

综上所述，血浆D-二聚体含量虽然是血栓的特异性标志物，但与肺癌的早期发现、分期、化疗效果、评估预后密切相关，分期越晚、化疗效果越差、病情越重，血浆D-二聚体水平越高，且血浆D-二聚体含量的检测方法简单、方便、快速、价廉，灵敏度及特异度较高，临床上容易获取，在肺癌诊断、治疗、判断预后等方面中具有一定的临床应用价值。