先天性全身脂肪萎缩性糖尿病研究进展

殷丽琴，许文琼

(南昌大学第一附属医院内分泌科，南昌 330006)

先天性全身脂肪萎缩性糖尿病(CGL)又称为先天性全身性脂肪营养不良，是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，最早由BERARDINELLI于1954年报道[1]，随后由SEIP于1959年再次报道[2]，因此又称为Berardinelli-Seip综合征(SBS)。据报道[3]，全世界约有300～500例CGL。CGL主要表现为全身脂肪萎缩、严重胰岛素抵抗、高甘油三酯血症及由此引发的相关代谢并发症。笔者从致病基因、发病机制、临床表现、诊断及治疗等几个方面对CGL进行综述。

1 CGL的致病基因

目前已发现与CGL相关的基因分别为位于染色体9q34上的1-酰基甘油-3-磷酸-O-酰基转移酶2(AGPAT2)、染色体11q13上的Berardinelli-Seip先天性脂肪萎缩2(BSCL2)、染色体7q31上的微囊蛋白1(CAV1)及染色体7q21上的聚合酶I和转录释放因子(PTRF)，对应的CGL类型分别为CGL1、CGL2、CGL3、CGL4。95%的CGL由AGPAT2或BSCL2基因突变所致。在人类观察到的最严重的CGL类型是由BSCL2基因突变引起的[4]。

2 发病机制

2.1 AGPAT2

AGPAT2基因编码1-酰基甘油-3-磷酸-O-酰基转移酶,是一种含278个氨基酸的脂肪合成关键酶，在脂肪、肝脏、胰腺、骨骼肌及小肠中高表达，将溶血磷脂酸(LPA)转化为磷脂酸(PA),这是甘油三酯(TG)及磷脂生物合成途径的关键中间产物[5]，参与磷脂酰乙醇胺的酰基链重塑、脂滴的形成、脂质信号传导、内质网及线粒体膜转运[6]。GALE等[7]证明了在脂肪细胞分化过程中诱导了AGPAT2基因表达，并且成熟脂肪细胞中TG积累需要AGPAT2酶促活性。AGARWAL等[8]认为AGPAT2中的突变可能通过抑制脂肪细胞中甘油三酯的合成和储存而导致先天性全身性脂肪营养不良。

2.2 BSCL2

BSCL2基因编码seipin蛋白是一种含有398或462个氨基酸的内质网(ER)跨膜蛋白，在脂肪组织、神经系统及睾丸中高表达，它可能参与脂肪细胞分化和脂滴形成，同时维持脂滴形态[9-10]。FEI等[11]使用普通哺乳动物细胞系检查seipin在脂质代谢中的作用时，发现降低seipin表达可增加TG合成，而seipin的过度表达则可以抑制TG合成并减少脂滴的形成。BSCL2基因的突变破坏了脂肪细胞的正常发育和功能，并阻碍脂滴中脂肪的正常储存，进而导致全身脂肪组织的萎缩。seipin在大脑皮质、腹侧前脑、杏仁核、红核及后脑网状结构中均有表达[12]，且都投射至颈髓，这可能是BSCL2突变引起神经病变的原因。YAGI等[13]通过对小鼠大脑裂解液的针对ER应激标记物的免疫印迹，证明突变型seipin的表达在受影响的神经组织中可诱导内质网免疫应激。ITO等[14]也认为BSCL2/seipin相关的神经元疾病是与ER应激介导的细胞死亡密切相关的新型构象疾病。EBIHARA等[15]通过对BSCL2/seipin基因敲除(SKO)大鼠睾丸及CGL病人精液的研究认为seipin可能在精子发生的晚期具有重要作用，BSCL2突变可能使雄性大鼠不育。

2.3 CAV1及PTRF

CAV1基因编码小凹蛋白1(caveolin-1)是高度保守的整合膜蛋白，在脂肪细胞、内皮细胞及成纤维细胞中特异性表达[16]。目前已知小凹蛋白是脂肪细胞质膜上的主要脂肪酸结合蛋白，可能在游离脂肪酸和甘油三酯脂滴的运输或储存中发挥重要作用[17]。另外，小凹蛋白1在诱导细胞衰老中具有关键作用[16]。PTRF基因编码cavin-1是一种支架蛋白，存在于心肌细胞、内皮细胞、成纤维细胞及脂肪细胞中，与小凹蛋白1共同形成质膜小窝，质膜小窝存在于大多数细胞中，在脂肪细胞中含量尤其丰富[18-19]。质膜小窝在信号转导、细胞代谢、囊泡运输以及胆固醇稳态中发挥重要作用，并且参与内皮细胞胞吞作用及肿瘤抑制作用[19]。Cavin-1也在细胞核中参与转录过程和细胞衰老的调节[16]。但CAV1及PTRF基因突变引起CGL的确切机制目前仍未完全阐明，仍需要继续研究及探索。

3 临床表现

CGL最典型的临床表现是全身脂肪萎缩、严重胰岛素抵抗及高甘油三酯血症。全身脂肪萎缩通常在出生时或婴儿早期出现。由于脂肪的萎缩，肌肉及静脉显得非常突出。脂肪细胞因基因突变导致脂质的储存障碍引起血液中甘油三酯的积聚，高血糖可促进葡萄糖转化为脂肪，使血中甘油三酯持续增高，继而引起肝脏脂肪浸润，肝肿大，最后发展为肝硬化并出现脐疝。高甘油三酯血症易诱发急性胰腺炎，这是CGL患者的重要死因之一。持续的高甘油三酯血症可加重胰岛素抵抗，严重的胰岛素抵抗使控制糖尿病所需的胰岛素剂量增加，但血糖水平仍居高不下。另外糖尿病微血管并发症如糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变可最终造成患者肾功能衰竭及失明。胰岛素抵抗还可引起黑棘皮病，尤其在颈部、腋窝及腹股沟可见色素沉着。CGL患者的另一个重要特点是瘦素缺乏。瘦素是一种脂肪因子，具有多种功能，包括调节食欲、能量消耗、脂肪酸代谢、胰岛β细胞功能以及繁殖[20]。患者体内瘦素水平普遍偏低，导致食欲亢进，儿童时期生长及新陈代谢速度加快，同时由于胰岛素样生长因子(IGF-1)过度分泌，造成肢端肥大症的表现，如手脚增大，颧骨高，下颌突出，肌肉肥大,毛发增多，女性阴蒂肥大，男性外生殖器增大等[21-22]。

CGL1型的特征在于四肢及躯干脂肪萎缩，而眼眶周围、关节、手掌及足底脂肪垫尚存。在CGL的4种类型中，CGL2的脂肪缺失最为严重，表现为几乎全身脂肪组织萎缩，智力障碍是其典型特征，同时常合并严重的心肌病，更易过早死亡[23]。CGL3及CGL4常合并血清肌酸激酶升高，也可合并幽门狭窄、吞咽困难、肠梗阻及寰枢椎不稳[24-25]。RAJAB等[26]描述了CGL4的表现，包括心律不齐、关节受累、骨骼肌与平滑肌肥大。CGL心脏受累原因可能为长QT综合征和心律失常引起的电生理异常，包括儿茶酚胺能多形性室性心动过速和心源性猝死[27]。

4 诊断

CGL的临床表现典型，根据临床表现很容易诊断。CGL的诊断需要任意3个主要标准，或者2个主要标准加上2个次要标准，或者2个以上的次要标准。主要标准有：1)影响躯干、四肢以及面部的脂肪萎缩；2)肢端肥大表现如巨人症、肌肉肥大、骨龄提前、眼眶突出、手脚增大、外生殖器肥大等；3)肝肿大；4)高甘油三酯血症；5)胰岛素抵抗。次要标准有：1)肥厚性心肌病；2)精神运动迟缓或轻度(智商50～70)至中度(智商35～50)智力障碍；3)多毛症；4)女性性早熟；5)长骨骨囊肿；6)静脉扩张。虽然通过临床表现已能诊断CGL，但是诊断的金标准仍然是基因检测[28]。由于基因突变有无义、错义、缺失、插入等许多类型，不同位点的突变可引起不同的临床症状，因此最有意义的基因检测方法是DNA测序。

5 治疗

CGL的治疗主要是改善糖脂代谢，目前的治疗方法有饮食疗法、药物疗法及脂肪移植。有部分学者认为饮食疗法应作为CGL管理的基础。药物疗法中常用的药有噻唑烷二酮类(TZDs)、二甲双胍(metformin)、瘦素类似物、成纤维细胞生长因子21(FGF21)等。

5.1 饮食疗法

控制饮食及加强运动是改善高甘油三酯血症、胰岛素抵抗以及糖尿病血糖控制的重要方式。实践指南建议的合理均衡饮食为50%～60%的碳水化合物，20%～30%的脂肪以及20%的蛋白质[29]，并限制总能量的摄入。摄入的脂质比例为1/3单不饱和脂肪酸，1/3多不饱和脂肪酸，1/3饱和脂肪酸[30]。低脂饮食可大大降低急性胰腺炎及心血管并发症的发生率，但单纯低脂饮食并不能很好地降低血甘油三酯水平，联合贝特类降脂药及运动效果更显著。

5.2 TZDs

TZDs主要通过激活过氧化物酶体增殖物(PPARγ)起作用。PPARγ是一种核受体，在脂肪组织、结肠和活化的巨噬细胞中高表达，而在其他组织中低表达[31-32]。TZDs诱导的PPARγ激活可改变涉及葡萄糖、脂质代谢和能量平衡的几种基因的转录，包括编码脂蛋白脂肪酶、脂肪酸转运蛋白、脂肪细胞脂肪酸结合蛋白、脂酰辅酶A合酶、苹果酸酶的基因、葡萄糖激酶和GLUT4葡萄糖转运蛋白[33]。TZDs通过激活PPARγ受体直接降低胰岛素抵抗,PPARγ受体促进间充质干细胞分化为脂肪细胞，促进周围脂肪细胞的脂肪合成，减少肝脏和外周甘油三酯，降低内脏脂肪细胞的活性，并增加脂联素水平[34]。TZDs增加靶组织对胰岛素的敏感性而降低血糖，可使HbA1c水平下降1.0%～1.5%。TZDs促进脂肪重新分布，使脂肪组织从内脏组织转移至皮下组织，可能与其提高胰岛素敏感性的作用有关[35]。TZDs的代表药物有罗格列酮和吡格列酮。有研究[36-37]表明，使用罗格列酮12个月以上会明显增加心肌梗死和心力衰竭的风险，并增加心血管疾病的死亡率。与罗格列酮相比，吡格列酮对改善血脂谱有利，可降低急性心肌梗塞、中风或心力衰竭的风险[38-42]。然而，吡格列酮的不良反应如体重增加、体液潴留以及诱发膀胱癌，也使其临床应用受到了一定限制[43-45]。

5.3 二甲双胍

二甲双胍通过抑制肝脏的线粒体呼吸链、激活单磷酸腺苷活化的蛋白激酶(AMPK)信号传导系统发挥作用。它主要通过抑制肝糖原分解、增加葡萄糖的摄取和利用来降低血糖，可改善外周组织对胰岛素的敏感性，并可改善血脂谱，被认为可能有助于延缓或改善糖尿病血管并发症。CGL女性患者经常出现高雄激素血症的临床特征，包括多毛症、多囊卵巢和不孕症[46]。二甲双胍除了可降低食欲，减轻体重，降低HbA1c水平外，还可改善多囊卵巢综合征，促进排卵。二甲双胍常见的不良反应为消化道反应，皮肤过敏反应及低血糖少见，乳酸酸中毒为其最严重的副作用，但罕见。在瘦素类似物出现之前，二甲双胍是CGL的首选药物及糖尿病治疗的一线用药。

5.4 瘦素类似物

瘦素是医学研究者于1994年发现的[47]。瘦素由脂肪细胞产生和分泌，循环中的瘦素水平与体内脂肪量成正比。瘦素呈脉冲式分泌，并遵循昼夜节律，在午夜至清晨时最高，午后最低[48]。CGL的一个重要特征是低瘦素水平。瘦素缺乏与以血脂异常、胰岛素抵抗、糖尿病和卵巢功能异常为特征的严重代谢综合征有关[30]。美曲普汀，是在大肠杆菌中产生的重组人瘦素类似物，于2014年由美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于CGL患者瘦素缺乏并发症的替代治疗。BROWN等[49]及AKINCI等[50]证实美曲普汀可改善CGL患者的代谢异常，降低血糖、HbA1c、甘油三酯及肝酶水平，减轻脂肪肝，减小肝脏体积，改善胰岛素抵抗，还可增加饱腹感。美曲普汀最常见的不良反应有体重减轻、腹痛、低血糖、疲劳、头痛、食欲下降和注射部位的青紫和荨麻疹[30]。美曲普汀现已成为CGL的一线用药，但有报道[51]其用于治疗CGL4后患者血清中发现了中和抗体。

5.5 FGF21

FGF21是具有210个氨基酸的多肽，在肝脏、胃肠道、脂肪组织和胰腺等新陈代谢器官中广泛表达[52]。血清FGF21的分泌也遵循昼夜节律，午夜至清晨分泌量最高，在下午及禁食状态下最低[53]。DUTCHAK等[54]的研究表明FGF21使脂肪细胞对PPARγ敏感，是实现TZDs的PPARγ配体的全部作用所必需的，FGF21基因敲除小鼠在PPARγ信号传导中表现出缺陷，包括体内脂肪减少和PPARγ依赖性基因表达减弱。FGF21通过促进外周利用葡萄糖和增加肝糖原生成，控制白色脂肪谱及脂联素分泌来改善代谢稳态[55]。有研究[56]表明，FGF21可降低甘油三酯、总胆固醇以及低密度脂蛋白胆固醇，减轻体重，改善脂肪肝及胰岛素抵抗，并促进β细胞生长。FGF21治疗并未引起低血糖、水肿、肝脏毒性或有丝分裂增加等不良反应[57]。FGF21类似物LY2405319，可能通过对成熟脂肪细胞的抗细胞应激作用而在白色脂肪组织中发挥保护作用[55]，被认为有助于改善CGL患者早期的糖脂代谢紊乱。

5.6 脂肪移植

脂肪移植已有一百多年的历史。早在1893年，NEUBER等[58]就报道了移植手臂脂肪以填补肺结核引起的面部凹陷的病例。脂肪有白色脂肪与棕色脂肪之分。与内脏脂肪可能引起有害的代谢作用相反，皮下脂肪具有潜在的有益代谢作用，包括改善葡萄糖稳态和增加能量消耗，而葡萄糖稳态的改善和能量消耗的增加可能通过脂肪组织的移植而转移。此外，脂肪来源的干细胞已被证明具有多谱系特性，在修复或替换各种细胞谱系中可能具有价值[59]。GAVRILOVA等[60]开发了一种名为A-ZIP/F-1的转基因小鼠，其表现与患有严重脂肪萎缩性糖尿病的患者非常相似，包括脂肪缺乏、胰岛素抵抗、高血糖、高脂血症、脂肪肝和肝肿大，将野生型小鼠脂肪移植到A-ZIP/F-1小鼠中，移植后的小鼠血糖得到了很好的控制，胰岛素抵抗也得到了很大的改善，但是血清甘油三酯的改变并不明显。WANG等[61]将野生型小鼠的正常脂肪组织移植到6周龄的SKO小鼠中,发现在脂肪组织移植4个月后，移植的脂肪可在血管中存活下来，之前降低的血浆瘦素水平明显升高了，而且经过脂肪移植后，SKO小鼠的严重脂肪肝、胰岛素抵抗和血脂异常均得到改善。此外，SKO小鼠肝脂肪生成异常和β-氧化基因表达得到改善。脂肪移植广泛应用于外观重建手术，由于移植后存活率及体积维持等问题，目前暂未真正运用于临床治疗CGL。但随着脂肪干细胞研究的深入，脂肪移植可能在将来成为一种改善脂肪代谢障碍引发的相关代谢紊乱的有效方法。

6 结语

CGL是一种罕见的遗传疾病，脂肪萎缩所导致的高甘油三酯血症、严重胰岛素抵抗、糖尿病及由此引发的各种并发症是全世界治疗的难题。因此，加深对CGL的了解，有助于临床医生在工作中能更容易发现这类患者并及时诊断，有利于临床医生在治疗上不断创新，积累经验，探究出更有利于改善患者预后的治疗方法，为CGL患者带去福音。