经皮迷走神经刺激术研究进展

顾楠楠，李春波,

1.上海交通大学医学院附属精神卫生中心，上海200030；2.上海交通大学心理与行为科学研究院，上海200030；3.上海交通大学脑科学与技术研究中心，上海200030；4.中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心，上海200030

迷走神经（vagus nerve，VN）属混合神经，是脑神经中最长也是分布最广的一对，可通过复杂的神经内分泌免疫网络来调节器官功能，并参与人类炎症、情绪和疼痛的调节[1]。迷走神经刺激术（vagus nerve stimulation，VNS）需分别在患者左颈部迷走神经周围和左胸部皮肤下经手术植入双极电极及脉冲发射器，脉冲发射器以低频率发送间歇性电信号刺激颈部迷走神经，继而通过孤束核（nucleus of tractus solitary，NTS）投射到边缘叶、杏仁核、下丘脑、蓝斑、中缝核以及大脑皮层等相关区域[2]。在验证了VNS的有效性和安全性后，美国食品和药品管理局分别于1997年和2005年批准其用于难治性癫痫和难治性抑郁症的治疗[3]。VNS的主要副作用包括感染、心动过缓、心搏停止、呼吸困难、声带麻痹、声音嘶哑、咽喉疼痛和咳嗽等[4-5]。经皮迷走神经刺激术（transcutaneous vagus nerve stimulation，tVNS）是由VNS发展而来的安全、低成本、非侵入性的一种方法[6]。虽然tVNS的作用机制尚不完全清楚，但多项研究已经证明tVNS可调节脑、心脏及胃肠功能并对癫痫和抑郁症等有治疗效果。

1 VN的解剖定位

VN是第10对脑神经，为12对脑神经中最长且分布范围最广的一对，除能调节多个外周脏器的功能，其传入信号还可影响脑自身的功能[7]。耳甲区是人类体表唯一具有迷走神经传入纤维分布的区域，耳廓的迷走神经分布区与各内脏的体表代表区相互对应[8-9]。根据神经系统“由外周到中枢”“自下而上”的加工方式，刺激迷走神经耳支这一外周通路可调节脑干、丘脑、大脑皮层等相关区域的活动，从而达到治疗目的[10]。Yakunina等[11]通过比较耳部的内耳屏、耳道下后壁、耳甲艇和耳垂这4个刺激位置后发现，刺激耳甲艇能最大限度激活迷走神经通路，因此该位置可能是经皮迷走神经刺激的最佳解剖定位。

2 tVNS在器官功能调节中的作用

2.1 tVNS在脑功能调节中的作用

Frangos等[12]发现tVNS可引起健康受试者中枢迷走神经投射区域显著激活。Kraus等[6,13]对22名健康受试者实施tVNS后观察各脑区激活情况和主观幸福感的短期变化，发现tVNS诱导边缘系统（包括杏仁核、海马、海马旁回等脑区）血氧水平依赖（blood oxygen leveldependent，BOLD）信号降低；而脑岛、中央前回和丘脑BOLD信号升高，受试者情绪明显改善；研究者对16名健康受试者分别进行前壁或后壁电刺激，发现前壁刺激能引起边缘结构和脑干BOLD信号显著降低，后壁刺激则引起NTS BOLD信号非特异性变化。方继良等[14]发现tVNS组左侧NTS及边缘叶出现广泛而较强的负激活，体感区及岛叶等出现局限性激活，伪刺激组则引起右侧三叉神经核等脑干核团负激活及脑部体感区明显激活，故研究者认为tVNS可产生NTS-边缘叶脑网络调制效应。

2.2 tVNS在心脏功能调节中的作用

Clancy等[15]对34名健康受试者实施tVNS后发现受试者心率变异性 （heart rate variability，HRV）显著增加，表明心脏自主神经功能向副交感神经优势转变。Antonino等[16]发现tVNS能明显改善健康受试者自发性心脏压力反射敏感性（cardiac baroreflex sensitivity，cBRS）。Yu等[17]发现低强度耳屏迷走神经刺激（low-level tragus stimulation，LL-TS）可减轻ST段抬高型心肌梗死（STsegment elevation myocardial infarction，STEMI）患者的心肌缺血再灌注损伤。

2.3 tVNS在胃肠功能调节中的作用

Frøkjaer等[18]对18名健康受试者以随机顺序先后施加tVNS和伪刺激，结果显示tVNS组胃十二指肠运动增强，胃窦收缩频率和运动指数均明显增加。

3 tVNS在疾病治疗中的应用

tVNS除能调节自主神经功能活动，还可通过激活外周神经调节脑网络功能活动。目前该技术已在欧洲被批准作为一种非药物干预手段用于癫痫和抑郁症的治疗[19]。有研究报道，tVNS在改善认知功能、缓解疼痛及治疗术后肠梗阻等方面也有一定疗效。

3.1 tVNS在癫痫治疗中的应用

He等[20]发现经皮耳迷走神经刺激（transcutaneous auricular vagus nerve stimulation，ta-VNS）可通过耳迷走神经传入通路激活大鼠NTS神经元，从而抑制戊四氮（pentetrazol，PTZ）诱导的癫痫发作。Liu等[21]对60名耐药性癫痫（drug-resistant epilepsy，DRE）患者随机施加tVNS或伪刺激，治疗组每月癫痫发作频率较伪刺激组降低，焦虑自评量表（Self-Rating Anxiety Scale，SAS）、抑郁自评量表（Self-Rating Depression Scale，SDS）、利物浦癫痫严重程度量表（Liverpool Seizure Severity Scale，LSSS）和癫痫患者生活质量量表（Quality of Life in Epilepsy Inventory，QOLIE-31）评分均较基线改善。荣培晶等[22]发现ta-VNS与VNS作用类似，能够抑制癫痫发作，是一种安全、有效、经济且广泛适用的治疗难治性癫痫的方法。

3.2 tVNS在抑郁症治疗中的应用

Hein等[23]对37名重度抑郁症患者随机施加ta-VNS或伪刺激，ta-VNS组贝克抑郁量表（Beck Depression Inventory，BDI）评分较伪刺激组降低，2组汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）评分则无显著差异。Fang等[24]对49名轻中度抑郁症患者随机施加tVNS或伪刺激，与伪刺激组相比，tVNS组汉密尔顿抑郁量表24项版本（HAMD24）评分显著降低，默认网络（default mode network，DMN）与前岛叶和副海马体之间的功能连接（functional connectivity，FC）减少，DMN与躯干和眼眶前额叶皮质之间的FC增加。Liu等[25]发现tVNS还能使轻中度抑郁症患者右侧杏仁核和左背外侧前额叶皮质之间静息态功能连接（resting-state functional connectivity，rsFC）增加。Fang等[26]认为功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）检测前岛叶活性可作为tVNS治疗抑郁症的早期预测指标。

3.3 tVNS在认知障碍治疗中的应用

Jacobs等[27]对30名健康老年人以随机顺序先后施加tVNS和伪刺激，发现tVNS可改善老年人联想记忆，适用于认知能力下降的患者。van Leusden等[28]认为可通过tVNS进一步研究去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）和乙酰胆碱（acetylcholine，ACh）等神经递质对认知过程的调节作用。

3.4 tVNS在镇痛中的应用

Busch等[29]对48名健康受试者以随机顺序先后施加tVNS和伪刺激，发现施加 tVNS后受试者的机械痛阈升高，对机械痛的敏感性降低。Straube等[30]对40名慢性偏头痛患者随机施加1 Hz或25 Hz tVNS，发现1 Hz电刺激治疗偏头痛更为有效。Usichenko等[31]则发现tVNS可特异性地调节受试者对热痛的脑反应，但没有直接影响疼痛阈值。

3.5 tVNS在术后肠梗阻治疗中的应用

Hong等[32-33]发现对术后肠梗阻模型小鼠施加tVNS后，小鼠NTS和迷走神经背核（dorsal motor nucleus of the vagus nerve，DMV）被激活，肠细胞因子表达及白细胞向肠段募集减少，胃肠道转运功能改善；对开腹手术患者施加tVNS后发现，胃动作电位的频率显著降低、振幅显著升高，刺激后3 h胃泌素水平显著升高。故研究者认为tVNS可激活内脏迷走神经传出纤维，因此可被作为术后肠梗阻的非侵入性治疗手段。

3.6 tVNS在其他治疗中的应用

耳鸣被认为与听皮层的神经振荡自发性电活动相关，β频带和γ频带电活动增加是耳鸣的电生理学标志[34-35]。Hyvärinen等[36]发现tVNS能降低严重耳鸣患者β频带和γ频带的电活动，因此可用于耳鸣治疗。Lamb等[37]对22名退役老兵随机施加tVNS或伪刺激，发现tVNS可引起该群体迷走神经张力改善和对惊恐的自主反应调节。Burger等[38]对31名健康受试者随机施加tVNS或伪刺激，发现tVNS可加快条件性恐惧记忆消退过程，因此可被用于创伤后应激障碍（post-traumatic stress disorder，PTSD）的治疗。Capone等[39]发现tVNS结合机器人辅助康复训练可改善慢性卒中患者的上肢功能。Zhao等[40]首次观察到脑卒中后失眠症（post-stroke insomnia，PSI）患者经tVNS治疗后失眠症状得到显著改善，其机制可能与调节DMN、视觉皮层和情绪环路的功能连接有关。

4 小结

相较于传统VNS，tVNS具备安全、无创、操作简便等特点，在临床上具有很好的应用前景[41-42]。目前，tVNS的具体作用机制尚不明确，有关刺激参数方面的研究数据较为欠缺。未来仍需探索tVNS更多的适应证，为这些适应证提供可靠的理论依据和数据支撑，进一步明确其具体机制和刺激参数，从而更好地制定临床治疗方案。