寻常痤疮与代谢综合征

安俞熙，丛 林

寻常痤疮是一种毛囊皮脂腺的慢性炎症性皮肤病，是青春期最常见的皮肤病，在西方青少年中发病率高达85%。寻常痤疮的发病机制复杂，目前认为痤疮的发生主要与雄激素介导的皮脂大量分泌、毛囊皮脂腺导管角化异常、痤疮丙酸杆菌繁殖、炎症反应有关。近年研究表明，痤疮的发生与西方生活方式因素密切相关，尤其是西方饮食。西方饮食的特点是高糖、碳水化合物，牛奶和其他乳制品，饮食激活了胰岛素、胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor 1, IGF-1）和雷帕霉素复合物1（mechanistic target of rapamycin complex 1，mTORC1）信号通路[1]，而mTORC1信号通路被认为介导了胰岛素抵抗、肥胖、2型糖尿病等代谢异常性疾病。代谢异常是代谢综合征的特征。有学者认为寻常痤疮是一种毛囊皮脂腺的代谢综合征[2]。

1 饮食与痤疮

有学者观察到，在仍然生活在旧石器时代饮食条件下（很少食用高糖碳水化合物，牛奶和乳制品）的非西化人群中不发生痤疮[3]。巴布亚新几内亚Kitavan岛的青少年和巴拉圭Aché狩猎部落15～25岁的青少年不长痤疮[2]。在10年内，加拿大爱斯基摩人从狩猎社会迅速过渡到以城镇为基础的“文明社会”，其痤疮患病率迅速增加[2]。与巴西城市地区的高痤疮患病率（96%）形成鲜明对比的是，农村地区，如热带普鲁斯山谷，痤疮患病率非常低（2.7%）[4]。

饮食因素诱发或加重痤疮，主要是通过胰岛素及IGF-1调节mTORC1信号通路。高糖、碳水化合物及高乳制品饮食可促进胰岛素及IGF-1分泌增加，IGF-1除了能促进雄激素合成，还能影响雄激素受体的信号转导，使二氢睾酮增多，刺激皮脂腺细胞增殖，促进脂质合成及炎性因子生成[2,3]。

研究表明，胰岛素/IGF-1信号通路和支链必需氨基酸(branched-chain essential amino acids, BCAAs)激活生长因子和营养敏感激酶mTORC1，促进生长和合成代谢[5]。患有Laron综合征的人，其生长激素受体基因发生突变，导致严重的先天性IGF-1缺陷，表现为身材矮小（侏儒症）。Laron综合征患者的胰岛素/ IGF-1/mTORC1信号传导减少，痤疮、糖尿病和癌症的患病率降低[6]。相反，西方饮食中的高糖、高碳水化合物，牛奶和乳蛋白，包括过量的必需BCAAs，会过度刺激mTORC1信号。Laron患者中mTORC1信号传导减少，揭示了过度活跃的mTORC1信号传导在西方饮食介导的代谢综合征中的潜在作用[2]。

2 mTORC1信号及其功能

mTORC1是一种蛋白激酶，它对不同的环境信号作出反应，以调节细胞功能。mTORC1是生长因子和营养敏感的激酶，由生长激素如胰岛素、IGF-1、氨基酸（主要是BCAAs）激活[5]。mTORC1的激活通过促进脂质合成以及关闭分解代谢过程促进三酰甘油的累积。mTORC1通过激活转录因子甾醇调节元件结合蛋白1（sterol regulatory element binding protein 1, SREBP1）促进脂质合成，而SREBP1在皮脂生成中起关键作用[7]。mTORC1是细胞生长和合成代谢的中枢调控因子，在多种代谢性疾病中发挥重要作用，包括肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病、癌症和神经退行性疾病等[2]。mTORC1通过介导其下游激酶（S6 kinase 1，S6K1）的激活促进胰岛素受体底物1（insulin receptor substrate 1, IRS-1）的磷酸化，从而诱导胰岛素抵抗[8]。

3 寻常痤疮中过度活化的mTORC1

大量证据表明，寻常痤疮属于mTORC1信号介导的文明病[2,3]。痤疮患者皮肤中mTOR和活化的S6K1表达增加，与痤疮患者非皮损部位的皮肤相比，皮损部位的皮肤中mTOR表达增加[9]。皮损中的mTOR基因表达与胰岛素抵抗的程度相关[9]。增加的mTORC1信号激活激酶S6K1，其通过IRS-1磷酸化诱导胰岛素抵抗[10]。免疫组化研究表明，痤疮患者背部炎性皮脂腺中mTOR的胞质表达和核表达较对照组更强[10]。最近报道，与无痤疮对照组相比，痤疮患者的血清脂联素水平显著降低。脂联素是最丰富的脂肪因子，与体重指数和肥胖呈负相关。痤疮中脂联素的低表达可能是进一步增强痤疮患者mTORC1信号和mTORC1/S6K1介导的胰岛素抵抗的另一机制[11]。

4 西方饮食激活mTORC1

流行病学研究已经证实，高血糖负荷和牛奶消费是西方饮食促进或加重寻常痤疮的两个主要营养因素[2]。两项随机安慰剂对照研究报告了降低血糖负荷后痤疮的临床改善[12,13]。研究表明，与治疗前水平相比，低血糖负荷饮食可降低皮脂腺中SREBP的表达[13]。最近的研究证实，寻常痤疮患者的升糖指数和血糖负荷水平明显高于对照组[11]。临床对照研究证实了牛奶和乳制品的摄入量与寻常痤疮之间的相关性[14,15]。

高糖、高碳水化合物饮食可引起餐后血清胰岛素水平升高，胰岛素信号激活mTORC1，这是脂肪生成的关键调控因子[16]。牛奶消耗量也会增加胰岛素和IGF-1的血清水平，两者均会激活mTORC1[17]。值得注意的是，牛奶和乳蛋白富含激活mTORC1的必需BCAAs[18]。

大量摄入乳清和酪蛋白浓缩物与寻常痤疮的诱发或加重有关[19]。此外，研究表明，牛奶在表观遗传的水平上可上调mTORC1信号通路的关键成员胰岛素、IGF-1和mTORC1的表达[20]。

高血糖负荷、高牛奶摄入量、饱和脂肪和反式脂肪已被确定为诱发或加重寻常痤疮的主要营养因素[2]。

5 雄激素介导的mTORC1活化

痤疮是主要由雄激素介导的疾病。睾酮和双氢睾酮在皮脂生成、皮脂腺肥大和寻常痤疮中起重要作用。在存在IGF-1的仓鼠脂肪细胞中，睾酮的加入促进了mTOR的磷酸化，这表明mTORC1信号参与了皮脂生成[21]。

皮脂腺中雄激素的作用方式涉及SREBP信号传导。转录因子SREBP1和雄激素受体均在细胞核中被代谢转录因子FoxO1抑制，值得注意的是，通过增加胰岛素/ IGF1信号，人类皮脂腺细胞和痤疮患者皮脂腺中的核转录因子FoxO1活性受到抑制[22]。

6 mTORC1介导的寻常痤疮代谢异常

青春期皮脂分泌的增加是痤疮发病的前提。几乎所有痤疮患者均有皮脂分泌过多。当皮脂分泌不足时，痤疮不会发生。正常人皮脂主要由三酰甘油、蜡酯、角鲨烯和游离脂肪酸以及少量胆固醇、甾醇酯和二酰甘油组成[2]。越来越多的证据表明，皮脂的数量变化（皮脂过多），伴有皮脂的成分改变（单不饱和脂肪酸的增加），促进痤疮的发病[23]。

游离脂肪酸通过三酰甘油脂肪酶的作用释放，三酰甘油脂肪酶是痤疮丙酸杆菌的毒力因子，在痤疮丙酸杆菌生物膜中上调。当皮脂到达皮肤表面时，约1/3的皮脂由游离脂肪酸组成[2]。皮脂中最丰富的脂肪酸是饱和脂肪酸棕榈酸（C16:0）和单不饱和脂肪酸顺-6-十六碳烯酸（C16:1Δ6），相对含量分别为25%和22%。单不饱和脂肪酸合成量的增加可引发皮脂腺毛囊的促炎性反应并诱导粉刺形成，在痤疮发病中发挥至关重要的作用[24]。青春期的IGF-1信号与西方饮食激活的胰岛素/IGF-1信号叠加，增强了皮脂腺mTORC1/SREBP1信号。由此产生的SREBP1过表达促进了皮脂脂肪酸的合成（如棕榈酸）以及单不饱和脂肪酸（如顺-6-十六碳烯酸和油酸）的过量产生。它们对于痤疮丙酸杆菌过度生长和生物膜形成具有至关重要的作用，并可促进三酰甘油脂肪酶的表达、粉刺形成和炎症[2]。

mTORC1/SREBP1介导的单不饱和脂肪酸油酸的产生是产生皮脂的重要步骤。油酸是增加痤疮丙酸杆菌定植的重要营养因子[25]。西方饮食引起的mTORC1/SREBP1信号转导增强了游离油酸水平的皮脂浓度，进一步促进了痤疮丙酸杆菌脂肪酶的表达，从而增加了导致痤疮发生的皮脂游离脂肪酸的数量。在痤疮中，皮脂源的顺-6-十六碳烯酸和棕榈酸被漏斗状角质形成细胞吸收，取代酰基神经酰胺中的亚油酸。由此导致的表皮酰基神经酰胺中亚油酸的减少，参与漏斗状屏障功能紊乱和粉刺形成的过程。单不饱和皮脂脂肪酸与漏斗状角质形成细胞的酰基神经酰胺结合，取代酰基神经酰胺中的亚油酸，明显引起屏障缺陷，干扰导管角化，促进局部炎症[2]。

7 通过减弱mTORC1 / SREBP1信号传导治疗痤疮

最有效的皮脂生成抑制剂是异维A酸（13-顺式维A酸）。异维A酸的作用方式不会减弱皮脂腺细胞代谢活性，但可诱导皮脂腺细胞凋亡。异维A酸在其他细胞中的所有不良反应均与异维A酸诱导的细胞凋亡有关[26]。

需要找到通过调节mTORC1和FoxO1依赖性信号传导途径来减弱mTORC1/SREBP1介导的皮脂生成的药物和治疗方案。众所周知的抗糖尿病和癌症保护药物二甲双胍是一种很好的候选药物，已被证实为mTORC1抑制剂[27]。一项最新随机对照研究显示，二甲双胍对于正常体重和超重者的痤疮具有同样的改善作用。该研究提示，二甲双胍可作为痤疮的辅助治疗[28]。低血糖负荷饮食显著降低痤疮患者皮脂腺中的SREBP表达[13]。

最重要的是减少过量摄入高血糖碳水化合物和牛奶所产生的mTORC1/SREBP1信号。西方饮食的特征是高比例的促炎性ω-6脂肪酸与低水平的抗炎性ω-3脂肪酸如二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid, EPA）和二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid,DHA）。初步研究报告认为，每天补充1～2 g EPA和DHA可以减少炎症和非炎症性痤疮的皮损，这可能是由于DHA介导的炎症小体活化抑制[29]。EPA和DHA均抑制SREBP1启动子活性[30]。EPA被发现可以降低mTORC1的活性[19]。因此，有很好的理由推荐痤疮患者服用海鱼或鱼油补充剂，这与降低痤疮的风险有关。

天然植物来源的多酚，如绿茶中的表没食子儿茶素-3-没食子酸酯（epigallocatechin gallate，EGCG）和浆果中的白藜芦醇，也抑制mTORC1，抑制皮脂腺脂肪生成，减少寻常痤疮的皮损数量[31,32]。

白藜芦醇和EGCG已被证明能有效治疗炎症性痤疮，且不会引起明显不良反应[33]。与雄激素相反，白藜芦醇通过增强mTORC1和含DEP结构域的mTOR交互蛋白之间的相互作用来抑制mTOR信号传导[34]。痤疮丙酸杆菌数量和生物膜的减少将减少痤疮丙酸杆菌三酰甘油脂肪酶活性，导致粉刺和促炎性游离脂肪酸的总体减少。

8 小结

寻常痤疮是一种常见的毛囊皮脂腺的炎症性皮肤病。近年研究发现，寻常痤疮可能是mTORC1驱动的代谢疾病家族（如肥胖、2型糖尿病和癌症）的一员。西方饮食（尤其是高血糖负荷和牛奶）引起的mTORC1/SREBP 1信号传导增加，与IGF-1介导的mTORC1在青春期的激活相叠加。寻常痤疮毛囊皮脂腺的所有致病性分子特征与mTORC1介导的代谢异常有关，而代谢异常是代谢综合征的特征。这些证据均支持寻常痤疮与代谢异常相关，而一些药物和植物来源的多酚可通过减弱mTORC1/SREBP1信号传导来治疗痤疮。有学者认为寻常痤疮可能是毛囊皮脂腺的一种代谢综合征，但尚未得到学术界的公认[2]。