骨质疏松与肌少症相关性研究进展

冯婷婷 王佳贺

作者单位：110004 辽宁省沈阳市，中国医科大学附属盛京医院老年医学科

随着社会人口老龄化的加速，肌肉减少症(肌少症)与骨质疏松症(osteoporosis)在老年人群中的发生率不断增加，易导致老年人出现跌倒和骨折，影响原有疾病的预后，严重者可导致死亡。 肌肉组织与骨骼组织解剖位置邻近，共同参与人体日常活动，均接受内分泌系统的调节；两种组织还具有药物的共同作用靶点及某些相似的分子信号通路［1-2］。 老年人群中肌肉、骨骼疾病常同时出现，相互影响，其危害及影响力不容忽视。 本文阐述了肌少症与骨质疏松症的密切关系，以期有助于临床医生对两种疾病的诊断及防治。

1 背景介绍

人体的肌肉含量随着年龄增长不断流失，50 岁时人体肌肉含量流失达5%，随后每年以1%的速度流失，80 岁的老年人肌肉含量只有正常成人的70%，且肌肉强度和肌肉力量均下降。 1989 年Irwin Rosenberg 首次提出肌少症概念，描述为与年龄增长相关的肌量减少。2010 年欧洲老年人肌少症工作组(European Working Group on Sarcopenia in Older People，EWGSOP)发表了肌少症共识，将其定义为与年龄增长有关的进行性全身肌量减少及肌肉强度下降或生理功能减退［3］。 2018 年EWGSOP 在现有研究成果的基础上，对原有共识进行补充，发表了最新的肌少症共识，更新了肌少症的诊断和治疗方法，希望通过早期发现肌少症，及时治疗甚至是逆转老年人群肌少症的发生［4］。

骨质疏松症是老年人群最常见的骨骼疾病之一，其特点为周身性骨量减少、骨骼正常结构破坏、骨脆性增加、好发骨折等［5］。 老年人群受到多病共存、器官功能减退以及药物不良反应等多方面因素影响，导致骨质代谢异常，骨骼结构破坏，难以维持骨骼的健康状态，从而导致骨质疏松。 骨质疏松症常常伴随着肌少症的发生，肌少症与骨质疏松症之间的密切关联已成为国内外的研究热点［6-7］。 Binkley 等［8］在2009 年提出“肌少-骨质疏松症”的概念。 当下针对“肌少-骨质疏松症”的研究结果主要用于骨折高危人群的筛选及防治。 同时，也有学者提出将肌少症与骨质疏松症作为一种疾病来治疗，命名为“活动障碍综合征”(dysmobility syndrome)［9］。2017 年Hirschfel 等［10］提出了“骨骼肌肉减少症”的概念，这一概念将有助于筛选高危人群进行有效治疗，增强肌肉和骨骼功能，减少不良事件的发生。

2 病理生理学

肌肉和骨骼组织有着密切的联系，共同来源于间充质细胞，具有相同的遗传、生理和生物学特性。 肌肉有助于骨骼发育，骨骼可促进成肌细胞的存活和肌肉增长。 在人的一生中，肌肉和骨骼似乎都遵循着相同的衰减模式。 随着年龄的增长，较多的老年男性和女性将出现骨质疏松症和肌少症，表现为骨骼强度(密度和质量)、肌肉质量和肌肉强度随年龄变化而逐渐减弱［11］。 触发这两种组织同步衰退的病因可能是遗传、生理和激素变化。 越来越多的证据表明，肌少症和骨质疏松症有许多共同的发病途径，包括参与肌肉和骨骼代谢激素的分泌减少，细胞炎症因子活性的增加，肌肉或骨细胞释放的促分解代谢的物质增多［12-13］。

年龄增长导致肌肉结构发生改变，肌束变短，与肌腱连接不牢固，肌肉收缩产生的力量减小。 正常肌肉的特征是Ⅰ型和Ⅱ型纤维分布均匀。 Ⅰ型纤维抗疲劳能力更强，而Ⅱ型纤维具有潜在的糖酵解能力及更强的抗氧化能力［14］。 老年病人中两种肌纤维的大小和数量均低于正常人［15］，导致肌肉的质量和功能下降。研究证实，肌少症可能与Ⅰ型(慢收缩型)肌纤维和Ⅱ型(快速收缩型)肌纤维全身失活，以及Ⅱ型肌纤维优先萎缩有关［16］。 骨质疏松的老年病人广泛存在Ⅱ型肌纤维萎缩，引起机体平衡力下降，从而增加跌倒及骨折风险［17］。 美国国家卫生研究院(NIH)将骨质疏松症定义为一种骨骼疾病，其特征是骨骼强度(骨密度和骨质量)受损。 骨大小、皮质厚度和孔隙度、小梁数目和厚度以及矿物质含量都是评估骨骼强度的重要因素［18］。 老年人骨髓腔的横截面积增加，导致骨皮质面积减少。 此外，老年人的骨皮质变薄，骨内膜吸收增加，导致骨骼对压力和弯曲的抵抗力降低。 骨骼强度受损也改变了肌肉的生物力学特性，导致肌肉形态和功能变化。 关于肌肉及骨骼间相互作用的机制有很多。 最近的研究提出了“机械静态平衡论”，表达了肌肉与骨骼之间的相互关系。 研究表明，暴露在失重环境中的受试者，由于缺乏肌肉负荷，会引起强烈的骨质流失［19-20］。 负责机械转导的通路如活化的阳离子通道、G-蛋白偶联受体、硬化素和低密度脂蛋白相关蛋白5(LRP5)为该理论提供了强有力的分子基础［21-22］。因此，机械力对维持肌肉骨骼组织正常功能十分重要，活动水平的下降会直接导致肌肉退化和骨量丢失。 许多肌肉和骨来源的激素及信号网络在骨骼与肌肉的相互作用中也扮演重要角色。 研究证实，肌生长抑制素、成纤维细胞生长因子2(FGF-2)、IL-6 和基质金属蛋白酶2(MMP-2)是骨骼中具有潜在作用的肌因子［23-24］。相反地，在骨骼中的体液因子，如FGF-21、骨钙素和硬化素在肌肉中也发挥了潜在的作用［25-26］。 肌肉和骨骼有共同的内分泌信号网络，例如维生素D 信号、性类固醇激素信号、生长激素(GH)/胰岛素样生长因子-1(IGF-1)信号和Wnt/β-atenin 信号等，可以集中控制骨骼-肌肉单元，提高骨骼-肌肉系统对刺激的适应性，改善肌肉骨骼的综合功能。 全基因组关联分析(genome-wide association studies， GWAS)显示，编码肌肉生长抑制素、α 辅肌动蛋白3、过氧化物酶体增殖物激活受体γ 共激活因子-1α(PGC-1α)、心肌细胞增强因子-2C(MEF-2C)、甘氨酸-N-酰基转移酶(GLYAT)、甲基转移酶样蛋白-21C(METTL21C)等基因与肌少症和骨质疏松症的发生密切相关［27］。 老年人群骨骼及肌肉的脂肪浸润会导致肌力下降，肌肉横截面积减少，增加骨折的风险，最终会导致“肌少-骨质疏松症”的发生。 目前研究认为，其与脂肪分泌的炎性细胞因子(以TNF-α、IL-6 为主)引起局部脂质毒性的过程有关［28］。 研究表明，内分泌紊乱(DM，甲状腺功能异常，维生素D 缺乏，性激素、GH 和IGF-1 异常)、营养不良、肥胖和长期使用皮质类固醇激素均与“肌少-骨质疏松症”有关［29］。 随着年龄增长，骨骼肌也发生了内在改变，即肌肉卫星细胞分化、增殖过程受到不同程度的抑制，导致机体肌纤维总量减少。 而老年人群肌肉收缩功能的改变将引起骨强度的变化，以此实现肌肉与骨骼功能相匹配，具体可表现为骨松质内的水平及垂直骨小梁数量减少，骨皮质变薄，对抗剪切力、扭力和弯折能力减弱。

3 危险因素

骨骼和肌肉组织是紧密联系的，肌少症和骨质疏松症之间存在相同的危险因素。 比如老年人激素(GH、性激素、维生素D 等)水平、运动量等下降，机体营养状态差，基础疾病多，使得肌肉强度及骨密度明显下降，增加跌倒、骨折、残疾甚至死亡风险。 病人营养状态差，食物摄入量少，种类单一，且蛋白质在体内的消化吸收及代谢功能降低，均影响人体的肌肉量。 此外，老年病人摄入钙盐、磷酸盐和活性维生素D 量不足，轻、中度维生素D 缺乏不利于钙盐吸收，长期低血钙引起甲状旁腺激素分泌增多，加快骨量流失。 加之老年病人普遍户外运动及光照时间不足，有不同程度维生素D 缺乏和肌力下降，发展为肌少症的风险更高［30］。 肌肉负荷及机械负荷可刺激骨骼重建，修复骨骼微损伤，延缓骨质疏松的发生与进展。 老年人群多病共存情况十分普遍，很多常见的疾病可引起肌量及骨量的减少。 肿瘤、炎症、DM、肥胖、COPD、心功能不全等属于慢性消耗性疾病，病人可出现肌力和肌量进行性下降［31］。 基因亦在肌肉和骨骼功能的同时恶化中发挥作用。

4 干预与治疗

干预和控制危险因素有助于预防老年人骨质疏松及肌少症的发生。 在治疗方面，肌少症与骨质疏松症也有相同之处。 对肌肉骨骼疾病的治疗目标是治疗虚弱状态并预防骨折发生。 一些研究结果显示，定期锻炼和充足的营养对优化峰值骨量和终生保持骨骼及肌肉健康至关重要［12，32］。 我国老年人钙摄入量为500 ～600 mg/d，骨质疏松时推荐量为1000 ～2000 mg/d。 一项随机对照试验证实了长期口服亮氨酸强化乳清蛋白和活性维生素D 等营养补充剂可为老年肌少症病人的肌肉质量和肢体功能带来益处［33］。 也有研究发现，相比酪蛋白，乳清蛋白的吸收速度更快，可减少不必要的蛋白质损失，提高肌肉的营养供应。 同时，长期食用富含亮氨酸的食物还可有效控制老年人的肌肉萎缩。 Tanaka等［34］通过骨诱导因子(OGN)表达研究1，25-二羟基维生素D3 对前体细胞成肌细胞和成骨细胞分化的影响，发现活性维生素D 治疗可能通过OGN 在成肌细胞中的表达来增加糖基化产物，从而抑制成骨细胞分化。 维生素D 的每日摄入量仍然存在争议。 有证据表明，对维生素D 的肌肉骨骼反应呈U 形曲线。 血清维生素D 水平过高和过低的人患骨折和虚弱的风险最大［35-36］。 美国医学会建议，维生素D 的目标水平为50 nmol/L［37］，而美国内分泌学会则主张更高的血清目标水平(75 nmol/L)［38］。 Chahal 等［39］研究了不同强度和频率的体力活动对肌肉的影响。 他们认为体力活动，特别是在高强度水平和高频率范围内，可能会对这个人体的肌肉力量和骨密度产生有益的影响。 同时，运动有助于改善机体协调能力，降低跌倒及骨折风险。 对已发生骨折的老年人群来说，运动配合物理疗法也可以得到更好的预后，采用阻力力量锻炼方法，高强度低重复次数的锻炼效果更佳。 也可借助仪器进行全身振动训练，更安全地锻炼老年人腿部肌肉的力量。

目前暂无明确防治肌少症的临床药物，有研究报道表明部分药物可使肌少症病人获益，包括维生素D、雄激素和选择性雄激素受体调节剂(androgens and selective androgen receptor modulators， SARMs)、GH、生长激素促泌剂、生成抑制素单克隆抗体、交感神经β2受体激动剂/血管紧张素转换酶抑制剂等［2］。 常见的防治骨质疏松症药物的作用机制包括抑制骨吸收，促进骨形成，分为降钙素类、双膦酸盐类、绝经激素治疗类、选择性雌激素受体调节剂类、甲状旁腺激素、活性维生素D 及其类似物、锶盐、维生素K 类、NF-κB 受体活化因子配体(RANKL)抑制剂等［5］。

5 小结

肌少症和骨质疏松症是两种疾病，主要影响老年人群，并造成重大的临床和经济负担，其诊断、预防和治疗成为一项重要的社会和道德方面的、但尚未得到满足的医疗需求。 遗传、发育、内分泌和生活方式对肌肉强度和骨量及功能有双重影响。 老年人需要认识到长期抵抗训练，均衡饮食，补充钙、维生素D 的重要性和必要性，来防止、减少或改善骨和肌肉相关的衰老。