下肢动脉硬化闭塞症腔内治疗术后再狭窄机制及预防性用药进展

秦怡 汤文浩 冉峰

下肢动脉硬化闭塞症（lower extremity atherosclerotic occlusive disease，LEASO）是指由于下肢动脉发生粥样硬化性改变，导致管腔狭窄或闭塞而引起肢体缺血性改变的慢性外周动脉疾病（peripheral artery disease，PAD）。目前，血管腔内治疗技术已广泛应用于血管狭窄和闭塞性疾病的治疗，成为LEASO 的常规治疗方法［1-2］。然而，腔内治疗后血管内再狭窄或血栓形成的问题严重影响了手术治疗效果及病人的预后［3-4］。其发生原因及机制，以及预防用药成为近来备受关注的研究热点。因此，本文就LEASO 腔内治疗术后再狭窄发生机制及预防用药进展综述如下。

1 再狭窄发生原因及机制

再狭窄发生的原因复杂多样，并且与血管重建的方式相关，血管腔内治疗可激发血管壁的短期及长期变化，从而诱发血管内再狭窄。就急性期来说，血管成形术后的弹性回缩常见，由于缺乏支撑力，血管的弹性回缩可导致血管腔直径缩小，这与之后的管腔内微观变化以及血管的进一步狭窄密切相关。同样，血栓形成也是腔内治疗术后血管狭窄的重要原因，血管腔内治疗以及支架等异物的引入可能扰动血管内皮及斑块。研究发现，血管内皮破坏和动脉粥样硬化斑块破裂时，PLT 可通过与内皮下基质中配体相互交联形成初期栓子，并通过内分泌或旁分泌P2Y12、蛋白酶激活受体等进一步促进其他PLT 激活、黏附，最后在PLT 表面诱发凝血瀑布反应，生成凝血酶，从而导致PLT 和纤维蛋白原广泛交联，使血栓稳定。同时凝血酶可通过蛋白激酶受体-1（PAR-1）和PAR-4 作用，促进PLT 继续黏附，血栓蔓延。急性血栓形成是PLT及凝血过程相互作用的级联放大反应，凝血酶是其主要动力［5］。通过这样的反应机制，血管重建术的腔内操作将激活PLT及凝血因子，造成血管腔闭塞。

然而，血管成形术后远期再狭窄的原因更为复杂。例如难以控制的高血糖、高血脂可导致脂质逐步沉积于血管内皮细胞中，从而导致动脉硬化进展、血管腔内血栓形成。吸烟可导致内皮细胞损伤以及血清一氧化碳浓度升高，促进血管平滑肌细胞（VSMC）迁移，大量吸烟也可使血中的LDL 易于氧化，形成氧化型LDL，从而加重管腔病变。这些因素可加快全身动脉硬化的发展，从而促使扩张的血管内再次发生斑块增生。同样，术后抗血栓治疗不充分可导致机体处于高凝状态，从而导致脂质沉积及血栓形成。腔内手术操作可导致内膜损伤，支架扩张引起的血管内膜持续受压导致VSMC 迁移、增生，细胞外基质（ECM）形成和各种细胞炎性因子释放等。这些因素导致了血管腔在术后的再狭窄甚至完全闭塞。目前具体机制相关学说主要有新生内膜学说、血管重塑学说和炎症反应学说［6-7］。

1.1 新生内膜学说 既往通常认为LEASO 病人内皮细胞因脂质沉积及腔内操作等损伤后，修复过程中新生内膜是导致血管狭窄的主要原因，正如非内膜化的人工合成血管移植物在吻合口附近也会因其与血管的顺应性不同而发生血流动力学变化，最终形成影响血流的内膜增生。此外，在血管壁急性损伤后24 h内会发生“弹性反冲”（内皮细胞破坏引起的血管收缩），2～3周内PLT 及凝血酶的活化导致血栓形成，促进VSMC活化、增殖、迁移，血管内皮损伤部位WBC聚集，从而进一步发展为术后再狭窄。该学说可通过血管平滑肌阻滞治疗的效果证实［8］。然而另一方面，有研究认为抗氧化剂能抑制新生内膜的增厚［9］，部分再狭窄病人中未监测到显著的新生内膜增厚，这也使得研究者们对新生内膜形成理论提出质疑。

1.2 血管重塑学说 血管重塑理论是指血管内皮损伤后，在生长因子、血管活性物质等一系列外界刺激因素下，细胞发生过度增殖、迁移，甚至引起ECM 的合成或降解所致的血管壁结构动态变化及血管腔的自我调整。血管重塑学说的机制尚不明确，目前认为可能的机制有以下几种。（1）内皮功能障碍：内皮细胞能够分泌血管活性物质或生长因子，从而直接影响血管结构改变的进程，因此当血管内皮受损时，内皮功能的改变程度与血管腔内治疗术后再狭窄程度呈正比，而增强抗氧化和扩张狭窄均可抵抗再狭窄。（2）VSMC 的增殖与凋亡：相关研究表明，VSMC 的凋亡密度与血管的缩窄重塑呈负相关，而VSMC 的增殖与再狭窄及动脉重塑无关，并由此提出了促进VSMC 凋亡以防治血管再狭窄的可能［10］。（3）ECM 的变化：ECM是构成血管壁的主要成分，因此细胞外基质胶原的变化均可影响血管收缩重塑。腔内成形术后期，新生内膜的主要成分是胶原蛋白，细胞外基质胶原的合成、降解失衡，胶原结构的异常可进一步引起血管再狭窄［11］。

1.3 炎症反应学说 动脉粥样硬化特征性的病理过程是炎症反应，其参与了脂质沉积、粥样斑块形成、斑块破裂及血栓形成的整个过程。炎症因子包括：黏附分子、炎症介质、基质金属蛋白酶（MMPs）、CRP、趋化素样因子1。研究显示，IL-6、CRP 的水平在冠脉支架植入术后早期的炎症反应中变化非常敏感，同时他们也参与了支架内再狭窄的病理过程［12］。

2 预防性用药

LEASO 病人在血管重建术后发生血管内再狭窄严重影响了手术的远期效果，其也是限制病人生活质量的重要原因。更有研究发现，这些病人比冠脉或脑血管疾病病人有更加广泛的动脉硬化，其心血管及死亡风险较高［13］。因此，如何预防血管内狭窄，减轻缺血症状，同时减少心脑血管事件的发生成为血管再通研究的重要课题。

2.1 危险因素控制 病人自身基础疾病，如DM、高血压、高血脂等是腔内治疗术后再狭窄发生的重要诱发因素。降糖、降压、降脂、戒烟以及自身免疫疾病的治疗对于预防术后再狭窄来说是极为重要且最为基本的方法。将血压、血糖及血脂等控制在目标范围之内，不仅可以保护血管内膜，也可以有效减少包括再狭窄在内的多种术后并发症。

2.2 抗PLT 治疗 根据目前的研究，出现了许多具有抗PLT 聚集作用的药物可供选择，他们各有优劣，如何组合运用也成为研究热点之一。

2.2.1 阿司匹林：阿司匹林被证实具有良好的抑制PLT聚集的作用，作为抗PLT药物已普遍应用于临床，被誉为“人类医药历史上三大经典药物之一”。阿司匹林通过对环氧酶（COX）-1第529位点上的丝氨酸进行不可逆的乙酰化，从而阻断血栓素A2 来抑制PLT聚集及血栓形成。阿司匹林是LEASO 腔内治疗术后用于预防血管内再狭窄的常规用药，但其心血管保护作用仍存在争议。

2.2.2 氯吡格雷：Smout 等［14］研究发现，病人使用阿司匹林后，PLT 仍有较高的活力。氯吡格雷可与二磷酸腺苷（ADP）的受体P2Y12 上的半胱氨酸残基相结合，形成的二硫键直接阻碍ADP 与受体结合，以此阻断PLT 激活，其抗PLT 聚集作用更强。此外，在有症状的下肢动脉硬化病人中，氯吡格雷较阿司匹林在降低心血管相关死亡、心肌梗死及缺血性脑卒中风险方面有更大的优势。目前指南推荐氯吡格雷或阿司匹林可作为抗血栓治疗的一线药物（证据级别A）［3］。然而CHARISA 试验结果表明，氯吡格雷联合阿司匹林相较于单独使用阿司匹林没有显著优势，还可增加小型出血事件的发生，因此在稳定的LEASO 病人中应用双联抗PLT药物治疗仍存在争议［15］。

2.2.3 盐酸沙格雷酯：盐酸沙格雷酯是一类新型抗PLT 药物，属于5-羟色胺（5-HT）受体拮抗剂，具有改善循环、抑制PLT 聚集等功能，对缓解下肢缺血症状有一定作用。有研究表明，盐酸沙格雷酯可增加动脉供血，从而减少肌肉缺血、乳酸产物堆积，明显提升下肢动脉硬化支架植入术后病人的跛行距离，同时通过增加组织血液灌流提高经皮氧分压（TcPO2），缓解下肢缺血后冰凉、麻木、静息痛等症状［16］。此外，由于盐酸沙格雷酯对凝血功能没有显著影响，可用于患有消化道溃疡及其他出血风险较高的病人。

2.2.4 西洛他唑：西洛他唑的药理活性成分可抑制磷酸二酯酶活性，从而抑制PLT 释放ADP 和5-HT，发挥抗PLT 聚集、抗血栓以及舒张血管的作用［17］。由于其药理机制与阿司匹林、氯吡格雷不同，西洛他唑可起到协同互补作用，并减少药物抵抗事件的发生。STOP-IC 试验随机入组了200 例股腘介入治疗的病人，发现西洛他唑联合阿司匹林较单独使用阿司匹林减少了病人12 个月以后血管再狭窄风险［18］。再者，西洛他唑被证明在降低血脂［19］、抗动脉粥样硬化［20］、抑制内膜增生及促进缺血区域新生血管发生［21］方面均有不可小觑的作用。双抗联合西洛他唑在预防经皮冠状动脉介入治疗术后再狭窄中的作用也已被证实［22］。上述研究都为西洛他唑用于预防LEASO 腔内治疗术后再狭窄提供了理论基础。

2.3 抗凝治疗 动脉支架植入术后抗凝药物的应用一直存在争议。对于下肢动脉硬化的病人，抗凝联合抗PLT 治疗并不优于单独的抗PLT 治疗，并且还可能导致出血风险增加［23］，因此在指南中不常规推荐术后使用华法林来预防再狭窄。然而，根据机制中抗凝不充分及血栓形成对再狭窄发生的重要性，部分学者仍坚持LEASO 腔内治疗术后使用抗凝药物的必要性。抗凝药物可通过抑制凝血瀑布反应发挥抗血栓作用，维生素K 拮抗剂如华法林、本丙香豆素和双香豆素，可阻止凝血因子激活，也同时抑制抗凝血蛋白。利伐沙班、阿派沙班和依度沙班选择性抑制凝血因子Xa，而肝素、低分子肝素等通过激活抗凝血酶Ⅲ达到中和凝血因子Xa 的作用，其最终可抑制凝血，切断凝血酶与PLT 激活的级联反应，发挥抗血栓作用。刘永东等［24］通过对94例病人2年的随访研究发现，抗凝协同抗PLT 治疗组病人的术后血管通畅率高于单纯双抗组。程国兵等［25］通过对384 例病人进行9 年的观察，证实了抗凝联合抗PLT 治疗对维持术后血管通畅率具有显著优势，并且并不增加出血事件的发生。目前，对动脉硬化腔内治疗术后病人的抗凝用药仍是研究讨论热点，尽管指南中并不推荐，但是大量临床研究结果以及新型抗凝药物的稳定性及较小的出血风险，使得抗凝联合抗PLT 治疗方案的选择有更多可能性，但是这些方案的有效性及安全性还需要进一步研究证实。

2.4 他汀类药物治疗 基于他汀类药物对降低心血管事件发生概率的重要作用，有学者发现阿托伐他汀对LEASO 腔内治疗术后再狭窄同样有预防作用［26］，其原理机制可能为：（1）阿托伐他汀可通过抑制内源性胆固醇合成来降低血脂水平，对动脉粥样硬化发展有重要影响；（2）阿托伐他汀具有减少脂质浸润和泡沫细胞形成等作用，甚至可直接作用于斑块；（3）阿托伐他汀具有抑制血管壁炎症、改善内皮功能及抗氧化等非调脂作用。

2.5 前列腺素类药物治疗 前列地尔作为扩血管药物并可协调作用于抗PLT，使之成为下肢动脉硬化病人治疗的常用药物，可能与其扩张血管、抑制PLT 聚集以及保护内皮细胞等有关［27］。同样，贝前列素钠片在血管相关疾病的治疗中有着至关重要的作用，可以有效地扩张血管，抑制PLT聚集并活化WBC。此两者经常作为下肢动脉硬化病人术前或术后的辅助用药来缓解下肢缺血症状。

2.6 中药治疗 中医辩证观点认为，LEASO 属中医辩证中气阴两虚、脉络瘀阻证，治疗上应以补气养血、温阳通脉、逐瘀止痛为原则。黄芪、丹参等中药材及其提取物可通过多种途径保护血管内皮功能，对缓解下肢动脉硬化病人缺血症状及预防腔内治疗术后再狭窄有一定作用［28］。王文明等［29］发现，黄芪、丹参具有扩张血管、抑制VSMC 增殖、抗氧化应激的作用。赵福海等［30］发现，莪术倍半萜（ZES）具有炎性反应轻、内皮化程度好的优点。牛苏等［31］发现，补阳还五汤可以通过降低内皮素-1（ET-1）水平抑制VSMCs 增殖以及增强内源性NO 释放扩张血管，改善血流动力学，从而起到降低支架植入术后再狭窄的作用。随着中药治疗在LEASO 病人腔内治疗术后的应用和报道，中药治疗在缓解症状及降低再狭窄率等方面显示出了独特的作用，其机制研究以及药物的进一步研制普及也为LEASO腔内治疗的术后用药提供了新思路。

3 结语

腔内治疗LEASO 病人术后再狭窄的原因复杂多样，新生内膜、血管重塑、炎症反应等学说是其主要可能机制。目前临床最常用的预防用药为抗PLT 药物，随着大量临床试验的证实，抗凝联合抗PLT、前列腺素类、他汀类以及中药治疗等越来越多的方法引起人们的重视，也为术后再狭窄预防用药的个体化提供了更多依据。