术后谵妄诊断方法的研究进展

薄晗 刘玥 马正良

随着我国老年人口以及接受手术麻醉老年病人数量的增长，老年病人术后并发症也越发引起人们的重视。术后谵妄（postoperative delirium，POD）是老年病人术后常见的并发症之一，是一种以随时间波动的意识改变和注意力不集中为特征的急性状态，主要发生在术后24～72 h。国外研究结果显示，POD 总体发病率约为9%～87%［1］。随着年龄增长，人体组织细胞发生退行性改变及全身器官功能逐渐衰退，导致老年人器官功能储备低下，机体活力降低及易损性增加。有研究表明，老年病人POD 与长期认知功能障碍有关［2］。老年人POD 不仅会导致病人住院时间延长，治疗费用增加，而且会引发更多的并发症［3］，但其是否会增加病人长期术后死亡率尚无定论［4］。

目前临床上缺乏诊断POD 的特异性检查方法，其主要通过神经心理学量表依据病人的临床表现进行诊断。由于POD 持续时间不同，发病程度不同，尤其是安静型谵妄较易被忽视，难以与痴呆、术后认知功能障碍等区分，以上种种原因导致了POD 诊断困难。因此，本文就目前POD 的诊断方法及其研究进展进行综述。

1 神经心理学量表测试

量表的使用是对术后病人的认知以及精神状态进行判定的必要环节，通常采用美国精神病学学会第5版《精神障碍诊断和统计手册》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM-5）作为POD 诊断的参考标准［5］，由相关专家（老年科医生、精神病学家、神经学家）对病人进行评估。但在临床实践中，让相关专家来诊断所有病人是不可行的。因此，人们制定了一些用于诊断POD 的简单测试量表，包括谵妄评定量表-98-修订版（Delirium Rating Scale Revised-98，DRS-R-98）、意识模糊评估表（Confusion Assessment Method，CAM）、ICU 意识模糊评估表（CAM-Intensive Care Unit，CAM-ICU）、图表谵妄识别法（Chart-based Delirium Identification Instrument，Chart-Del）、意识模糊评分量表（Confusion Rating Scale，CRS）、谵妄观察筛查量表（Delirium Observation Screening Scale，DOS）、NEECHAM 意识模糊量表（Neelon and Champagne Confusion Scale，NEECHAM）、3 min 谵妄诊断量表（3D-CAM）和CAM-S。

1.1 DRS-R-98 DRS-R-98 是在谵妄评定量表（DRS）基础上修订的版本，适用于精神科培训过的临床医师。与1988 年的DRS 相比，DRS-R-98 增加了一些条目，可以进行重复性评估。当DRS-R-98 以20 分作为界值时，其诊断POD 的灵敏度和特异度分别为92.6%和94.6%［6］。其优势在于能从行为、语言、思维认知等不同角度和严重程度对病人进行评估，并且能将痴呆、抑郁等有效地区分开，具有良好的信度和效度。目前该量表已被翻译成各国语言，为众多国家广泛使用，但是其局限性也相当明显。首先，医师必须经过专业的培训；其次，如果病人不能用语言交流，其评定结果因来源而异。

1.2 CAM 和CAM-ICU CAM 是由美国Inouye教授根据DSM 第3 版修订本（DSM-Ⅲ-R）中谵妄的诊断标准编制的［7］，是一套适用于非精神科临床医师的简单易行、快速准确的临床诊断方法，广泛应用于老年病人谵妄的快速诊断，有着良好的信度和效度［8］。CAM 评估分为4 个主要方面：（1）意识状态的急性改变，病情反复波动；（2）注意力不集中；（3）思维紊乱；（4）意识清晰度改变。如果有（1）（2）存在，加上（3）或（4）的任意一条，即判定为CAM 阳性。在一项纳入208 例病人的研究中，CAM 测得25%的病人出现了谵妄，以DSM第4 版修订本（DSM-IV-TR）为诊断标准，其灵敏度为79%，特异度为99%［9］。CAM 的优势在于评估方法快速简单，5 min 内就可以完成；局限性在于评估时要求病人意识清醒，具备一定的语言表达能力和配合能力，而且CAM 评分标准过于简单，不够明确，容易受临床经验和主观因素的影响，并且很难将谵妄与痴呆、抑郁以及其他精神疾病进行区分，且无法对谵妄的严重程度进行评估。

CAM 虽然具有较高的特异度，但灵敏度较低，为了提升诊断的准确性和可靠性，人们在CAM 的基础上又制定了CAM-ICU。以DSM-IV-TR 为诊断金标准，研究人员和护理人员使用CAM-ICU 诊断谵妄的灵敏度和特异度分别为92%和98%［10］。CAM-ICU 是目前ICU 医生和护士使用最为广泛的谵妄评估工具，平均评估时间为2 min，准确率高达98%，并且对于听力和视力受损的病人，可分别使用图片法和字母法进行评估，大大拓宽了CAM-ICU 的适用范围。但是要完成CAM-ICU 的评估，仍需要病人具有一定或暂时的配合能力。

1.3 Chart-Del Chart-Del 是一种基于图表的谵妄识别方法，用于最大限度地提高谵妄预测的灵敏度［11］。一项纳入178 例60 岁以上住院病人的前瞻性研究分别对病人进行CAM-ICU 和Chart-Del 评估，以CAM-ICU 为标准来评估图表法的准确性，结果提示Chart-Del 的灵敏度为64%，特异度为85%，一致性为72%［12］。但是Chart-Del 假阴性依然存在，主要由于谵妄图表相关记录数据的匮乏，但Chart-Del 能够提高谵妄诊断率以促进最佳的临床护理，仍然具有很高的研究和参考价值。

神经心理学测试在其直观易行的基础上还具有很大的变异性，与测试者的操作方法及受试者的自身状态密切相关。病人对问题的理解程度、情绪、术后睡眠不足、早期疼痛以及镇痛药物的不良反应等均可影响测试结果。因此需要对病人进行反复测试和前后对比，还需考虑到“学习效应”和“底顶效应”的影响［13］。

2 电生理检查

虽然POD 的脑电特点尚未完全明确，脑电图（electroencephalograph，EEG）仍可提供客观数据协助诊断POD，且术中脑电抑制是发生POD 的独立危险因素，术中EEG 爆发-抑制出现的时间与心脏手术POD的发生相关［14］。骨科手术后EEG 监测提示，术后早期δ波的改变与POD发生相关［15］，监测δ波有助于早期预防及减少POD 的发生。研究表明，与未发生POD 的病人相比，活动过多型POD 病人EEG 的α 和β（8～20 Hz）波段功率较低，δ 和θ（1.5～7 Hz）波段功率较大；活动减少型POD 病人的θ 和δ 波振荡显著，弥漫性脑电波活动缓慢［16］。Giattino 等［17］通过观察心胸外科手术病人EEG中侧、中线和顶叶δ波的特异性改变，可以判断病人是否发生POD。但该研究中通过CAM-ICU被判断为POD 的病人还需通过DSM-IV-TR 的再次测试，才被确认为POD 并纳入研究，这就排除了用谵妄量表难以准确判断是否发生POD 的病人，因此该研究结论仍需进一步证实。在全麻下非心脏、非神经外科手术中，较低的额叶α 波可以作为识别老年病人术前认知功能较低的标志，此类病人更易在术后发生POD或认知功能障碍。因此，对于高危病人术中出现较低的额叶α 波，可提示医护人员及时进行可能的治疗干预或加强术后监测及随访［18］，但术前认知功能降低与POD发生的关系尚未明确。

虽然目前尚不能实现EEG 对老年病人POD 的诊断，但有研究提示术中脑电监测可以帮助麻醉医生更好地控制麻醉深度从而减少病人术后相关并发症的发生。目前应用较广泛的是脑电双频指数（bispectralindex，BIS）。BIS 作为脑电/意识麻醉深度监测系统，能较好地反映麻醉深度［19］。BIS值100代表完全清醒状态，0 代表完全无脑电活动状态，一般认为86～100为正常状态，66～85为镇静状态，40～65为麻醉状态，低于40 可能呈现爆发抑制。利用BIS 监测术中麻醉深度（40 ＜BIS ＜60），可减少病人术后插管和监护时间，使术后恶心呕吐发生率降低12%，POD 发生率减少6%［20］。深度麻醉是POD 发生的独立影响因素，因此，对老年高危病人进行麻醉深度监测可能减少POD的发生。

3 神经影像学检查

多项研究应用核磁共振成像（Nuclear Magnetic Resonance Imaging，NMRI）技术发现，脑萎缩或白质高信号可能与老年病人POD 的发生相关［21］。有研究以术前弥散张量成像为测量指标，探讨了术前脑显微结构的完整性对POD 发生率和严重程度的影响，以及术前认知功能、弥散张量成像异常与POD 的关系。结果发现，小脑、海马、丘脑和基底前脑的弥散张量成像异常与谵妄的发生率和严重程度有关，并且在胼胝体、扣带和颞叶观察到的扩散张量成像异常很可能构成一般认知能力与POD 之间联系的神经基础。此外，研究者在病人小脑、海马体也观察到了微结构变化，提示丘脑和基底前脑改变可能是POD 发生的一个独立因素［22］。然而，这些研究的证据相当薄弱，未来的MRI 研究有必要进一步验证［23］。因此，神经影像学分析技术，如功能性MRI 和弥散张量成像，可能有助于揭示POD 的神经基础，并有助于鉴别老年人群中较易发生POD的病人，使其获益。

4 生物标志物

4.1 神经损伤标志物

4.1.1 S100β：S100β 是脑损伤的标志物，是一种酸性钙结合蛋白，主要存在于中枢神经系统的神经胶质细胞中，在软骨细胞、脂肪细胞、黑色素细胞、骨骼肌纤维和成肌细胞中也有低水平表达。早期一项对65 岁以上老年髋部骨折病人的研究显示，血清S100β 水平与谵妄的发生无关，但围术期未发生谵妄的病人中，术后1 年血清S100β 的水平与认知功能下降或死亡有关［24］。另一项非体外循环冠状动脉搭桥手术（OPCAB）病人（＞18岁）的研究显示，术后第1天血清S100β水平低于123 pg/mL 可有效排除POD。这一发现提示，血清S100β检测可用于心脏手术病人的危险分级，术后高S100β 水平的病人需早期预防POD 的发生［25］。因此，可考虑将S100β 作为老年病人POD 的预警标志物。

4.1.2 神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）：NSE 存在于神经组织和神经内分泌组织中，并且在脑组织中活性很高，也是公认的与脑损伤相关的独立因子。有研究发现，NSE 浓度较高与谵妄相关［26］，但能否作为谵妄预测的危险因子尚存在争议。

4.1.3 脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）：BDNF 是脑内合成的一种蛋白质，广泛分布于中枢神经系统内，在突触可塑性，神经元存活、分化和生长中起着重要作用［27］。有研究表明，NSE 和BDNF 可能是ICU 病人谵妄的潜在生物标志物［28］。

4.1.4 硫氧还蛋白（thioredoxin，TRX）：TRX 是一种强效的抗氧化剂，其循环浓度与脑损伤程度有关。有研究发现，病人术后血清TRX 浓度可作为POD 的独立预测因子。

4.1.5 磷酸化神经丝重亚基（phosphorylated neurofilament heavy subunit，PNF-H）：PNF-H是轴突中的一种主要结构蛋白。有研究对腹部肿瘤手术病人进行POD筛查，并采用记忆性术后谵妄评定量表（Memorial Delirium Assessment Scale ，MDAS）评定其在发病后48 h POD 的严重程度，同时测定血清PNF-H 水平，结果表明POD 的发生及严重程度与血清PNF-H 水平升高直接相关［29］。说明PNF-H 作为神经损伤的定量生物标志物，在POD的预测和诊断中有潜在的应用价值。

4.2 神经递质相关标志物

4.2.1 5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）：5-HT 又名血清素，在大脑皮层中广泛存在，被认为是谵妄预测因子。但Tomasi 等［30］对ICU 术后病人的研究表明，5-HT 的水平与谵妄的发生无关，不过该研究同时提示色氨酸的后阶段产物，如褪黑素，可能与谵妄的发生相关。

4.2.2 褪黑素：褪黑素是由哺乳动物和人类的松果体产生的一种激素，由色氨酸转化成5-羟色氨酸，并且在N-乙酰基转移酶的作用下，转化成N-乙酰基-5-羟色胺，最终形成褪黑素。褪黑素参与调节昼夜节律、睡眠质量及持续时间。有小规模研究表明，谵妄病人的睡眠-觉醒周期通常是紊乱的，其分泌的褪黑素浓度降低，昼夜节律异常［31］。这一结果虽然缺少大规模样本证明，但也证明褪黑素对谵妄风险的预测仍有研究价值。

5 小结

POD 是老年病人麻醉手术后较为常见的并发症，但由于其发病机制不明确且发病原因复杂，目前仍无统一的诊断标准。在Pubmed 中以“postoperative delirium”为关键词搜索近3 年的临床试验，其中有约一半以CAM 及CAM-ICU 诊断POD，并且两者具有较高的敏感度和特异度以及较短的评估时间。李娟等［32］在原有CAM 基础上结合我国老年人临床的实际情况，建立了新的等级评定和评分定义，制订了中文版CAM（CAM-CR）。当CAM-CR 截取值为22 分时，诊断POD 的灵敏度为90%，特异度为94%，一致性为0.91。2010 年邹姮倩等［33］对CAM-ICU 中文版的信度和效度进行了检验，其内部一致性为0.73，灵敏度为84.6%，特异度为80.3%。CAM-CR 和CAM-ICU 中文版都具有良好的效度和信度，是更适合我国老年人谵妄评定的工具。

随着国内医疗和护理条件的不断进步，应综合多种方法，如采用神经心理学量表评估认知功能的改变，并结合电生理、影像学及相关生物标志物的客观检查，为临床谵妄的预测及早期诊断提供更加可靠、灵敏的诊断依据。