急性非致残性轻型卒中抗血小板治疗研究进展

狄紫姣 张江

摘要 脑血管病是中国居民死亡及致残的首要原因，其按照发病时症状轻重程度可分为非致残性和致残性。非致残性脑血管病具有发病率高、复发率高、早期病情不稳定且早期及时治疗益处大的特点。近几年，非致残性脑血管病日益受到广泛关注。本文就目前急性非致残性轻型卒中抗血小板治疗方面的研究进展做一综述。

关键词 非致残性;脑血管病;轻型卒中

中图分类号  R743.3    文献标识码  A    文章编号  1671-0223（2020）18-016-05

急性非致残性脑缺血事件（轻度中风和短暂性脑缺血发作）在脑血管病事件中所占比例较大，约为82%[1]。与大多数人们想象的不同，其预后往往较差。比如，短暂性脑缺血发作（TIA）后90天内的中风风险大约是10.5%，约半数中风发生于TIA后2天内[2]，90天内再次入院的风险为18%[3]，6个月时中风及TIA复发或死亡率为30%[4]。目前的防治方案主要是抗血小板治疗。

1 双重抗血小板治疗急性非致残性轻型卒中

阿司匹林作为唯一一个被用于治疗急性期脑卒中的抗血小板药物，研究结果显示获益并不明显。在动物模型中发现，阿司匹林和氯吡格雷的联合应用能显著增强抗栓作用，减少血小板聚集[5]，在临床试验中这种联合应用也能降低急性冠脉综合征患者缺血性事件的复发风险[6]。也有小规模试点试验表明，在轻度中风或短暂性脑缺血发作患者中，与单用阿司匹林相比，联合氯吡格雷治疗是有益的，可降低卒中风险[7]。为验证阿司匹林联合氯吡格雷治疗3个月可降低急性高危TIA患者及轻型缺血性卒中患者复发风险的假设，2010年北京天坛医院王拥军团队设计了CHANCE试验并于2013年公布研究结果：共纳入中国114个中心的5170例轻型卒中或高危短暂性脑缺血发作后24小时内接受治疗的患者，随机给予阿司匹林与氯吡格雷联合疗法（氯吡格雷初始剂量300mg，随后75mg/d，共90天;阿司匹林75mg/d，共21天）或安慰剂阿司匹林（阿司匹林75mg/d，共90天）治疗。结果显示氯吡格雷-阿司匹林组患者发生中风的比例是8.2%，阿司匹林组是11.7%;两者发生中度或重度出血比例均为0.3%，无明显差异[8]。1年的随访中发现氯吡格雷加阿司匹林组10.6%发生中风，而阿司匹林组为14.0%，因此，双抗联合疗法对患者的益处可持续1年[9]。2014年，双抗治疗被中国神经内科学会纳入症状出现24小时内的轻型卒中（NIHSS≤3分）和高风险TIA（ABCD2评分≥4分）患者二级预防的指南（Ⅰ级推荐，A级证据）。并且，沈阳军医总医院也通过入组690例患者并进行前瞻性研究验证了72小时内给予双抗治疗的疗效[10]。但是氯吡格雷抗血小板的作用针对不同患者是高度可变的，不同个体的疗效差异被称为“氯吡格雷抵抗”。因此，明确最大获益人群至关重要。

据研究，CYP2C19基因多态性与氯吡格雷疗效关系密切。与非携带者相比， CYP2C19功能降低等位基因的携带者氯吡格雷活性明显降低，主要心血管事件风险也增加[11]。在亚洲约50%的人群携带至少一种CYP2C19功能缺失等位基因，但CYP2C19基因异常对脑卒中患者使用氯吡格雷疗效的影响研究很少，为此，CHANCE研究团队进行随访发现，双抗疗法降低卒中风险的作用仅存在于不携带CYP2C19功能缺失等位基因（LoFA），对携带者而言，单一或双抗治疗无明显区别[12]。而最新POINT试验未发现氯吡格雷代谢状态与两种治疗方法之間主要缺血性或出血性事件发生风险的差异，这可能与POINT试验样本量小、两研究种族差异、氯吡格雷剂量不同相关[13]。可能使用更全面的基因分型会有利于全面评估药物效应。

在以冠心病为背景的研究中发现氯吡格雷抵抗的频率随肾功能的减退而增加，已证明慢性肾脏病是氯吡格雷抵抗的独立危险因素，氯吡格雷反应性低与3到5期慢性肾脏病患者经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后心肌梗死、缺血性中风和1年内死亡相关[14]。针对肾功能异常患者，CHANCE研究显示，与单抗相比，双抗治疗可减少肾功能正常和轻度慢性肾脏病患者卒中的发生（分别为8.6%对11.2%，7.5%对10.1%），但对中度慢性肾脏病患者没有观察到额外的益处[15]。当CYP2C19功能丧失伴肾小球滤过率<75 mL/min/1.73 m2时，新发卒中风险增加[16]。

全世界的缺血性卒中患者至少有10%的病因是动脉粥样硬化，诊断时需要在症状的责任血管区域存在≥50%的狭窄，或既往有TIA病史。最新荟萃分析发现高龄、糖尿病、高血压、血脂代谢异常者可能与颅内动脉粥样硬化性狭窄（ICAS）风险增高关系密切[17]。CHANCE研究表明，在给予双重抗血小板治疗后，ICAS患者90天卒中复发率仍高达12.5%[18]。这可能与潜在的炎症有关，其中，高敏C反应蛋白（hsCRP）越来越被认为是与复发性血管事件的发生密切相关的生物标志物。在有无颅内动脉狭窄分层分析，氯吡格雷联合阿司匹林双抗治疗仅在ICAS和hsCRP或脂蛋白相关磷脂酶A2不升高的患者中显著降低卒中复发的风险[19-20]。对于ICAS和hsCRP水平均未升高的患者而言，氯吡格雷联合阿司匹林相比单用阿司匹林可降低73%的复发性卒中事件，且出血风险无明显差异。

据估计，2010年超重和肥胖导致人群寿命减少3.9%，甚至有超过340万人因体重控制欠佳而死亡。Marie Ng等人通过分析1980到2013年全球的体重数据发现，超重和肥胖比例大幅上升，而我国作为发展中国家之一，肥胖率可能会继续升高[21]。随着体重增加，卒中后复发性血管事件的风险也会增加。因此，在体重方面分层分析，在体重为65kg和65～75kg的患者中，双重抗血小板在减少中风复发方面疗效优于单抗治疗。然而，在体重为75kg的患者中，单抗与双抗在卒中复发率方面没有显著差异[22]。但是，仅体质量指数（BMI）这一项指标可能无法充分反映患者潜在的病理生理改变，例如血糖异常。最新的进一步研究发现高糖化白蛋白（GA）水平（>15.5 %）但低/正常体重（BMI<25kg/m2）的患者也受益，超重/肥胖（BMI≥25kg）和高GA水平患者则不能获益[23]。

除了双重抗血小板治疗外，抗血压治疗也是预防轻型卒中复发的一项重要干预措施。1998-2014年的中国纵向健康长寿调查显示，16年间我国老年人高血压患病率由43.1%上升到56.5%，这与年龄大、文化及经济水平低有明显关系[24]。我国高血压患者人数众多，为了研究血压水平是否对抗血小板治疗轻型卒中或TIA患者疗效产生影响，CHANCE团队通过在亚组分析血压水平发现，入院后SBP≥140mmHg或DBP≥90mmHg的患者在双抗治疗中获益更多。与单用阿司匹林相比，DBP≥90mmHg的患者，双抗可显著降低卒中复发风险，而在收缩压（SBP）<140mmHg及舒张压（DBP）<90mmHg的患者中，双抗与单用阿司匹林未见显著性差异[25]。平均动脉压与抗血小板治疗之间存在显著的交互作用，对于轻度中风或短暂性脑缺血发作后平均动脉压较高的患者，双重抗血小板治疗可能更有效地减少合并血管事件[26]。

不同脑梗死类型的卒中复发率也有差异。一项纳入全球1342位轻型卒中和TIA患者的研究表明，依据TOAST分型进行分类后，多发急性脑梗死患者（MAI）比单发急性脑梗死（SAI）和无急性脑梗死（NAI）患者的卒中风险更高[27]。与单独使用阿司匹林相比，阿司匹林和氯吡格雷双重治疗更加有效减少微栓子信号数量，从而降低动脉-动脉栓塞引起的脑卒中发生风险[7]。以此为背景，CHANCE研究发现，不同梗死类型中多发急性梗死的患者双抗疗效最为显著，但即使应用双抗治疗，多发急性梗死出现卒中复发的风险仍和单一急性梗死同样高[28]。且最新研究发现单一急性梗死为腔隙性脑梗死的复发风险较多发急性脑梗死低，而非腔隙性单一急性梗死与多发急性梗死复发风险相似。除了梗死的数量，轻型卒中患者复发性卒中的风险分层中也应考虑到梗死的大小和位置[29]。

由于CHANCE试验研究地点仅限于中国，为评估阿司匹林和氯吡格雷的双重疗法能否使更大人群获益，2013年加利福尼亚大学设计了POINT试验并于2018年发布结果：研究共纳入269个国际站点的4881位患者，分别给予氯吡格雷负荷剂量600mg，随后75mg/d联合阿司匹林50mg到325mg/d治疗90天或单用相同剂量的阿司匹林90天。结果表明，联合治疗组5.0%发生严重缺血性事件，单抗治疗组为6.5%，两组大出血事件发生率分别为0.9%和0.4%。因此，POINT试验认为在轻度缺血性中风及高危TIA患者中，联合使用氯吡格雷和阿司匹林的患者在90天内发生严重缺血性事件的风险较低，但在90天内发生大出血的风险更高，从0.2%增加到0.9%[30]。POINT试验出血风险较CHANCE试验更高，可能与CHANCE试验中氯吡格雷的负荷剂量为300mg，而POINT试验为600mg有关。所以限制氯吡格雷联合阿司匹林的使用21天可以最大限度地提高患者的获益，降低患高风险TIA或轻微中风的风险。

2 三重抗血小板治疗急性缺血性脑卒中

Chamila M. Geeganage， PhD等人发现是抗血小板药物的数量，而不是药物的种类，在降低卒中风险方面起重要作用[31]，如果在急性期二级预防方面，双抗优于单药治疗，那么在绝对高复发风险，能有效减少复发，且出血风险不会太大的前提下，短期内使用三种抗血小板药物的强化治疗可能预防效果会更好。Philip M Bath等人設计了TARDIS试验：研究比较了三抗（阿司匹林、氯吡格雷和双嘧达莫）和单抗（氯吡格雷）或双抗（阿司匹林联合双嘧达莫）治疗对90天内的卒中和TIA复发率及严重程度的影响。其中三抗治疗时间为30天，30天后两组抗血小板治疗方案相同。在纳入3096例患者后被叫停。其原因为强化治疗与指导治疗之间卒中或TIA复发的发生率及严重程度无明显差异，且出血并发症发生率较高。因此，2019年6月由中国卒中学会发布的《中国脑血管病临床管理指南》建议，不推荐三抗用于急性非心源性卒中、TIA患者治疗（Ⅲ类推荐，B级证据）。

考虑TARDIS试验中11%的患者NIHSS评分大于6分，10%的患者随机化前已经进行了溶栓治疗，可能结果产生影响。且TARDIS亚组分析中，轻型卒中患者获益性更高（P=0.09）。是否将入组标准限于轻型卒中，行三抗治疗比单抗/双抗治疗有意义，仍需进一步试验及讨论。

3 新型抗血小板药物治疗急性缺血性脑卒中

替格瑞洛是一种新型口服的可逆性结合P2Y12抑制剂，与直接阻断P2Y12上的ADP结合位点的噻吩吡啶活性代谢物不同，替格瑞洛与受体上的一个不同位点结合并阻止ADP以非竞争方式激活P2Y12通路，而不显著抑制ADP的结合。替格瑞洛起效迅速，约30分钟内达到的平均抑制水平与600mg负荷剂量氯吡格雷数小时后达到的水平相似。Pierre Amarenco等进行了一项随机、双盲、对照试验—SOCRATES试验，结果显示替格瑞洛在预防急性缺血性中风或TIA（与同侧动脉粥样硬化性狭窄相关）患者90天内的卒中、心肌梗死或死亡方面优于阿司匹林，且两种抗血小板药出血特点相似，很少有颅内出血发生[32]。为验证这一结果，北京天坛医院设计了PRINCE试验并于2019年发布Ⅱ期试验结果显示对比氯吡格雷/阿司匹林组，替格瑞洛/阿司匹林组大动脉硬化患者90天卒中复发率较低，而出血事件发生率无差异。另外，替格瑞洛和阿司匹林双抗治疗，高血小板反应性比例更低，尤其是对于那些携带CYP2C19功能丧失等位基因的患者。最终结果有待在III期试验中进行进一步评估[33]。Johnston等为了进一步验证替格瑞洛联合阿司匹林的疗效，进行了THALES试验，并于今年7月份发布结果显示共纳入TIA及NIHSS≤5分的急性缺血性卒中患者11016例，分别给予替格瑞洛加阿司匹林或单独阿司匹林治疗，结果发现与单用阿司匹林相比，阿司匹林加替格瑞洛30天内中风或死亡风险降低，但严重出血事件发生率增加[34]。

綜上所述，急性非致残性轻型卒中抗血小板治疗的具体方案是单抗、双抗还是三抗，仍需根据患者的具体情况个体化，有必要开展更大规模的多中心高质量的临床试验进行验证。

4 参考文献

[1] Rothwell P M，Coull A J，Giles M F，et al.Change in stroke incidence，mortality，case-fatality，severity，and risk factors  in Oxfordshire，UK from 1981 to 2004 （Oxford Vascular Study）[J].Lancet，2004，363（9425）：1925-1933.

[2] Johnston S C，Gress D R，Browner W S，et al.Short-term prognosis after emergency department diagnosis of TIA[J].JAMA，2000，284（22）：2901-2906.

[3] Gladstone D J，Kapral M K，Fang J，et al.Management and outcomes of transient ischemic attacks in Ontario[J].CMAJ，2004，170（7）：1099-1104.

[4] Kleindorfer D，Panagos P，Pancioli A，et al.Incidence and short-term prognosis of transient ischemic attack in a population-based study[J].Stroke，2005，36（4）：720-723.

[5] Herbert J M，Dol F，Bernat A，et al.The antiaggregating and antithrombotic activity of clopidogrel is potentiated by aspirin in several experimental models in the rabbit[J].Thrombosis and Haemostasis， 1998，80（3）：512.

[6] Steinhubl S R，Berger P B，Mann J R，et al.Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention： a randomized controlled trial[J].JAMA， 2002，288（19）：2411-2420.

[7] Wong K S，Chen C，Fu J，et al.Clopidogrel plus aspirin versus aspirin alone for reducing embolisation in patients with acute symptomatic cerebral or carotid artery stenosis （CLAIR study）： a randomised， open-label， blinded-endpoint trial[J].Lancet Neurol，2010，9（5）：489-497.

[8] Wang Y，Wang Y，Zhao X，et al.Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack[J]. N Engl J Med，2013，369（1）：11-19.

[9] Wang Y，Pan Y，Zhao X，et al.Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack （CHANCE） trial： One-year outcomes[J].Circulation，2015，132（1）：40-46.

[10] He F，Xia C，Zhang J，et al.Clopidogrel plus aspirin versus aspirin alone for preventing early neurological deterioration in patients with acute ischemic stroke[J].Journal of Clinical Neuroscience， 2015，22（1）：83-86.

[11] Mega J L，Close S L，Wiviott S D.Cytochrome P-450 polymorphisms and response to clopidogrel[J].Journal of Vascular Surgery，2009，49（4）：1083.

[12] Wang Y，Zhao X，Lin J，et al.Association between CYP2C19 loss-of-function allele status and efficacy of clopidogrel for risk reduction among patients with minor stroke or transient ischemic attack[J]. JAMA：The Journal of the American Medical Association， 2016，316（1）：70-78.

[13] Meschia J F，Walton R L，Farrugia L P，et al.Efficacy of clopidogrel for prevention of stroke based on CYP2C19 allele status in the POINT trial[J].Stroke，2020，51（7）：2058-2065.

[14] Htun P，Fateh-Moghadam S，Bischofs C，et al.Low responsiveness to clopidogrel increases risk among CKD patients undergoing coronary intervention[J].Journal of the American Society of Nephrology，2011，22（4）：627-633.

[15] Zhou Y，Pan Y，Wu Y，et al.Effect of estimated glomerular filtration rate decline on the efficacy and safety of clopidogrel with aspirin in minor stroke or transient ischemic attack[J].Stroke， 2016，47（11）：2791-2796.

[16] Wu Y，Zhou Y，Pan Y，et al.Impact of CYP2C19 polymorphism in prognosis of minor stroke or TIA patients with  declined eGFR on dual antiplatelet therapy：CHANCE substudy[J]. Pharmacogenomics J， 2018，18（6）：713-720.

[17] Ma Y，Leng X，Dong Y，et al.Risk factors for intracranial atherosclerosis： A systematic review and meta-analysis[J]. Atherosclerosis，2019，281：71-77.

[18] Liu L，Wong K S L，Leng X，et al.Dual antiplatelet therapy in stroke and ICAS[J].Neurology， 2015，85（13）：1154-1162.

[19] Li J，Wang A，Zhao X，et al.High-sensitive C-reactive protein and dual antiplatelet in intracranial arterial stenosis[J].Neurology，2018，90（6）：e447-e454.

[20] Yang M，Wang A，Li J，et al.Lp-PLA2 and dual antiplatelet agents in intracranial arterial stenosis[J]. Neurology，2020，94（2）：e181-e189.

[21] Ng M，Fleming T，Robinson M，et al.Global，regional， and national prevalence of overweight and obesity in children and adults during 1980-2013：a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013[J].Lancet，2014，384（9945）：766-781.

[22] Ma Y，Liu Y，Xu J，et al.Effect of dual antiplatelet on recurrent stroke in minor stroke or TIA depends on bodyweight[J].Therapeutics and clinical risk management，2018，14：861-870.

[23] Chen Z，Mo J，Xu J，et al.Combined impact of body mass index and glycemic control on the efficacy of clopidogrel-aspirin therapy in patients with minor stroke or transient ischemic attack[J]. Aging （Albany， NY.），2020，12（12）：12175-12186.

[24] Du J，Zhu G，Yue Y，et al.Blood pressure and hypertension prevalence among oldest-old in China for 16 year： based on CLHLS[J].BMC geriatrics，2019，19（1）：215-248.

[25] Xu J，Tao Y，Li H，et al.Different levels of blood pressure， different benefit from dual antiplatelet therapy in minor stroke or TIA patients[J].Scientific Reports，2017，7（1）：69-70.

[26] Ma Y，Liu Y，Xu J，et al.The influence of mean arterial pressure on the efficacy and safety of dual antiplatelet therapy in minor stroke or transient ischemic attack patients[J].The Journal of Clinical Hypertension，2019，21（5）：598-604.

[27] Amarenco P，Lavallee P C，Labreuche J.One-year risk of stroke after transient ischemic attack or minor stroke[J].Journal of Vascular Surgery，2016，64（4）：1169.

[28] Jing J，Meng X，Zhao X，et al.Dual antiplatelet therapy in transient ischemic attack and minor stroke with different infarction patterns： Subgroup analysis of the CHANCE randomized clinical trial[J]. JAMA Neurol，2018，75（6）：711-719.

[29] Wang G，Jing J，Pan Y，et al.Does all single infarction have lower risk of stroke recurrence than multiple infarctions in minor stroke？[J].BMC neurology，2019，19（1）：7-8.

[30] Tillman H，Johnston S C，Farrant M，et al.Risk for major hemorrhages in patients receiving clopidogrel and aspirin compared with aspirin alone after transient ischemic attack or minor ischemic stroke：A secondary analysis of the POINT randomized clinical trial[J].JAMA Neurology， 2019，76（7）：774-782.

[31] Geeganage C M，Diener H C，Algra A，et al.Dual or mono antiplatelet therapy for patients with acute ischemic stroke or transient ischemic attack： systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J].Stroke，2012，43（4）：1058-1066.

[32] Amarenco P，Albers G W，Denison H，et al.Efficacy and safety of ticagrelor versus aspirin in acute stroke or transient ischaemic attack of atherosclerotic origin：a subgroup analysis of SOCRATES，a randomised，double-blind，controlled trial[J].Lancet neurology，2017，16（4）：301-310.

[33] Wang Y，Chen W，Lin Y，et al.Ticagrelor plus aspirin versus clopidogrel plus aspirin for platelet reactivity in patients with minor stroke or transient ischaemic attack：open label，blinded endpoint， randomised controlled phase II trial[J].BMJ，2019：l2211.

[34] Johnston S C，Amarenco P，Denison H，et al.Ticagrelor and aspirin or aspirin alone in acute ischemic stroke or TIA[J].New England Journal of Medicine，2020，383（3）：207-217.

[2020-09-10收稿]