结构方程模型及其在老年衰弱研究中的应用进展

李 扬 综述， 江 华 审校

(同济大学附属东方医院老年医学科，上海 200120)

1968年，O’Brien等首次提出衰弱[1](frailty)的概念，指多个生理系统的衰退，导致体内稳态维持不良、生理储备下降和抗应激能力减退的多因素临床状态或综合征。近年来研究显示，与无衰弱的老年人相比，老年衰弱患者有更高的住院率、失能及死亡风险，其平均死亡率增加15%～50%[2-3]。衰弱现已成为老龄化社会的重大医学问题之一。目前报道的老年衰弱患病率差异较大，这与老年衰弱的评估工具选择相关，也提示不同地区、不同人群中引起老年衰弱的危险因素存在明显差异性[4]。因此，选择合适的评估工具，深入探索老年衰弱与危险因素的因果关系以及危险因素间的相互作用，是当前研究的重点与难点。结构方程模型(structural equation modeling, SEM)是包含多种统计方法的分析工具，本文拟对其应用于老年衰弱研究的可行性展开分析。

1 结构方程模型在医学研究中的应用

随着医学模式的转变，医学领域研究过程中常涉及许多难以测量的指标，往往无法直接测量或是测量结果存在误差[5]。结构方程模型[6]弥补了传统统计方法的不足，能同时处理多个变量，且在分析多因多果的关系及不可直接观测的变量(即潜变量)时具有明显优势。因此，结构方程模型在医疗卫生领域逐渐使用。

1.1 结构方程模型在疾病影响因素分析中的应用

影响因素分析是疾病研究的重要内容，也是结构方程模型在医学领域应用的主要范畴。孔丹莉等[7]以糖尿病特异性生存质量量表的条目作为内生变量，以患者年龄、体重指数等可能影响患者生存质量的因素作为外源变量，构建糖尿病特异性生存质量量表影响因素的假设结构方程模型，根据模型修正指数并结合专业知识进行拟合优化，结果提示年龄、职业等8个观测变量是影响2型糖尿病生存质量的危险因素。该研究表明结构方程模型适用于慢性病患者生存质量影响因素的探索，也提示模型拟合优化时需结合专业知识对变量间的相互作用进行评价。另有调查研究将贝叶斯结构方程模型与皮尔逊相关性的组合应用于马来西亚大学生肥胖现状的多组分分析研究中[8]，着重探索不同人群的危险因素构成差异以及相互作用。此外，应用结构方程模型研究疾病影响因素时，需根据数据来源和研究问题决定结构方程模型的具体形式[9-10]。

1.2 结构方程模型在其他医学领域的应用

结构方程模型可用作模型验证，也可用于比较不同模型的优劣，还可以用作模型的评估及修正。Benitez-Borrego等[11]采用世界卫生组织生活质量简表WHOQOL-BREF调查9个西班牙语国家的1972 名大学生的生活质量状况，借助探索性结构方程模型[12]，分析生活质量理论模型在西班牙语人群中的适用性。该研究突出反映了结构方程模型可用来验证其他模型或理论假设。此外，陈莉雅[13]通过对3家医院医务人员进行分层整群抽样开展综合幸福感调查，以部分数据构建结构方程模型，通过指标评价，经剩余数据验证，结果显示减少了1/3条目后的综合幸福感量表仍具有良好信度,且效度提升明显。可见，结构方程模型对量表修改和评价工具优化研究具有较大的作用。

2 老年衰弱的定义与评估

随着老年人口的不断增长[14]，衰弱已经成为健康老龄化的重要研究内容，但其概念和评估工具仍未达成普遍共识。

目前衰弱主要有两种定义：一种认为衰弱是由于个体机能增加及遭受应激后，维持机体内稳态平衡能力下降的临床综合征[1]；另一种则将衰弱定义为老年人因生理储备的下降而导致的抗应激能力减退的非特异性状态[15]。由此，老年衰弱评估方法主要有两类：一类是仅考虑躯体生理衰弱的测量，代表性量表为Fried的衰弱表型评分[1](Fried’s frailty phenotype, FP)；另一种是涵盖生理、心理及社会多方面内容的衰弱程度测评，代表性量表为Rockwood的衰弱指数[15](frailty index, FI)。研究人员还在这两种评估工具的基础上，开发了面向特定人群的其他不同评估工具[16]。量表侧重内容的不同极大影响了衰弱发病率的调查结果，严重阻碍基于真实世界数据开展危险因素研究和干预研究的进展。

3 老年衰弱的研究进展与瓶颈

3.1 衰弱危险因素研究

目前报道的老年衰弱患病率由4.0%到59.1%不等[17]，除受到评估工具影响外，不同地区、不同人群老年衰弱的危险因素亦存在明显差异性。目前衰弱危险因素的研究方法相对单一，内容多为一般资料描述性分析或老年衰弱与个别危险因素的线性相关及回归分析。线性相关分析不能反映单个变量与衰弱之间的因果关系，不能显示变量与衰弱之间可能存在的间接效应，更不能区分变量之间的直接效应和/或间接效应情况[18]。既往研究均未能揭示各衰弱影响因素之间的具体作用及机制，极大影响临床干预措施研究的开展。因此，结构方程模型应用于老年衰弱危险因素研究十分必要。

3.2 衰弱生物标志物研究

生物标志物有助于识别衰弱前期人群，并且有利于标准化的衰弱随访，以优化治疗和干预措施，也更易于监测干预措施是否有效[19]。目前已有报道的衰弱生物标志物包括炎症标志物如白细胞介素-6和C反应蛋白，免疫标志物如白细胞计数和白蛋白，激素标志物如睾酮和维生素D等，氧化损伤标志物如异前列腺素，蛋白质标志物如脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)以及表观遗传标志物如DNA甲基化、端粒长度和miRNA等[20-24]。由于缺乏明确的衰弱定义，且衰弱人群具有临床异质性和复杂的病理生理学特点，衰弱生物学标志物仍未达成共识[19]。几乎没有研究使用衰弱生物标志物来衡量干预措施的有效性，也很少有人进行过纵向的生物标志物研究；此外研究的再现性很低，这些问题阻碍了老年衰弱生物标志物研究的发展。

上述瓶颈，在现有的研究方法中不能很好解决，也不利于开展老年衰弱的纵向研究，为后续老年衰弱干预和管理措施的制定增加难度。引入结构方程模型可能成为解决这一困境的重要途径之一。

4 结构方程模型应用于老年衰弱研究的可行性分析

目前结构方程模型用于老年衰弱研究的报道较少，且内容多是衰弱人群发生其他疾病的风险以及老年人生活状况的社会调查，未能深入研究衰弱的评估、危险因素、生物标志物等方面，严重影响了老年衰弱干预措施的制订。结构方程模型及其发展的其他形式[10]，能够同时处理多个变量(特别是潜在变量及其指标)，可对假设模型进行优化，也能探究变量之间的相互作用和因果关系，更能通过收集不同时间点的横断面数据开展纵向研究，从而极大推动老年衰弱研究的发展。

4.1 结构方程模型应用于衰弱的评估工具研究

运用文献荟萃方法整理老年衰弱的定义和评估工具研究现状，将目前提及率较高的衰弱评估工具纳入研究。参照结构方程模型用于模型效度评价的经验，首先根据纳入的评估工具构建假设衰弱评估模型，使用纳入的评估工具和假设评估工具对同一人群开展衰弱现状调查，获得衰弱人群样本数据库。样本量应为调查指标总数量的10～25倍[25]，以获得足够的样本量用于参数估算和模型优化。假设模型可以有多个，带入部分样本数据进行参数估计后，使用拟合指数确定模型适合度；如果有多个适合模型则应遵循简约原则，并用剩余样本数据进行模型验证，最终确定衰弱评估模型，用于开展老年衰弱筛查研究。

4.2 结构方程模型应用于衰弱的危险因素研究

老年衰弱危险因素因人群、地域之间的差异而不同，也会因为衰弱评估工具的选择而存在一定偏移[17]。因此，构建老年衰弱危险因素预警模型需要考虑衰弱评估工具的侧重内容，还要考虑衰弱和危险因素的因果关系以及危险因素之间的相互关联，涉及多个变量和变量间直接和/或间接关联。而结构方程模型的优势正是可以同时处理多个变量、估计变量间直接和/或间接效应，能够很好解决目前危险因素研究瓶颈。

在老年衰弱危险因素预警模型中，使用已获得的衰弱评估模型中的评估条目和指标，作为结构方程模型的内生变量。影响衰弱发生发展的众多危险因素可以归类于人口统计学资料、社会经济条件、生活方式、躯体疾病、心理状态、行为认知以及家族遗传等维度[26]；以这些维度作为结构方程模型中的潜在变量，单个指标作为模型中的观测变量，可直观反映衰弱程度与危险因素间的因果效应，也可反映不同危险因素之间的相互影响，还能充分解释老年衰弱进展过程中危险因素对人体机能的影响模式。因此，应用结构方程模型研究衰弱危险因素，建立老年衰弱危险因素预警模型，能合理解释各个危险因素与老年衰弱间的相互关系，为老年衰弱高危人群早期筛查的优化策略构建提供理论支持[27]。

4.3 结构方程模型应用于衰弱生物标志物研究

使用结构方程模型开展老年衰弱生物标志物研究时，可以将潜在生物标志物作为外生变量纳入老年衰弱评估模型中[28]。某一生物标志物在横断面研究中对衰弱结局直接影响和/或间接影响较大，仍不能说明该标志物具有较高的灵敏度和特异度[29]。应当继续使用结构方程模型发展形式中的潜在增长模型[30]或自回归潜在轨迹模型[31]进行老年衰弱高危人群的长期纵向研究，发现和明确生物标志物对衰弱发生发展过程的影响程度；同时结合衰弱动物模型来进行验证，最终获得老年衰弱的理想生物标志物[32]。

4.4 结构方程模型应用于老年衰弱研究的利弊分析

结构方程模型是一种理论上强有力的方法，不仅可以模拟假设(潜在)变量，还可以模拟潜在变量和观察变量之间的间接和直接关系[18]。且该模型能够通过从多个不完全可靠的指标中分离测量误差来模拟“无差错”潜在变量之间的关系,也可以为变量之间的因果关系提供证据[33]。同时，因果关系必须满足3个条件：观察变量和潜在变量之间应该存在观察和被测量的关系；观测变量在时间顺序上应该发生在潜在变量之前；观测变量和潜在变量应该有一种非虚假的关系，当这种关系的其他变量得到控制(隔离)时，观察和被测量的关系和时间顺序上的关系不会消失。

结构方程模型也有其局限性，它只能确定研究者的假设因果推论是否与数据一致[33]。良好的拟合并不意味着一个好的模型，精心设计的理论和真实可靠的研究可以为一个变量对另一个变量的影响提供有力的证据，因此研究人员需要同时掌握较高的临床知识和统计学方法[34]。

5 结 语

结构方程模型能够同时处理多个因变量，估计变量结构和因果关系，容许测量误差和测量模型的弹性，并对模型的整体拟合程度进行估计。因此，结构方程模型应用于老年衰弱研究，能有效解决老年衰弱定义和评估工具问题；有利于深入探讨不同维度的危险因素对老年衰弱的影响程度及具体作用路径，明确路径之间的相互影响，初步形成老年衰弱危险因素的预警模型；发现影响老年衰弱发生发展的生物标志物，从而为制订老年衰弱早期筛查及干预的优化策略提供数据支持。