感染性胰腺坏死的治疗进展

杜越晨， 倪建波 综述， 万 荣 审校

(上海交通大学附属第一人民医院消化科，上海 200080)

急性胰腺炎是一种内科常见急症，病情凶险、进展快，病情较重者可发生全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)，甚至出现器官功能的衰竭。重症急性胰腺炎死亡率可高达15%～30%[1-2]。病理学上可分为间质水肿性胰腺炎和坏死性胰腺炎，坏死性胰腺炎可并发感染性胰腺坏死(infectedpancreatic necrosis, IPN)[3-4]。IPN多发生在急性胰腺炎4周后，是外周为纤维囊壁，包裹的胰腺坏死组织和/或胰周积液合并感染，CT上可见气泡征。临床表现为患者持续高热，白细胞升高，腹痛加重和高淀粉酶血症。IPN可继发严重的脓毒血症甚至多脏器衰竭，是急性胰腺炎患者的主要死因之一[5]。目前认为，IPN的发生与肠道屏障功能障碍有关。胰周大量坏死、渗出物导致肠麻痹、肠道功能紊乱，引起肠道微生态失衡，而肠壁水肿、血流灌注不足增加肠黏膜通透性，从而引发肠道菌群移位，条件致病菌、非条件致病菌过度增殖，继发IPN[6]。胰腺坏死组织外科清创曾经是治疗IPN的首选方案，但开放手术因创伤大、并发症发生率高(34%～95%)、死亡率高(11%～39%)[7]等缺点，已逐渐被一些微创理念所取代。针对IPN的治疗方式的选择是目前IPN治疗领域的研究热点。随着消化内镜技术的提升及适应症的拓展，内镜下升阶梯治疗已逐渐成为一种可行的有效治疗方式。本文将对感染性胰腺坏死的治疗进展作一综述。

1 内科抗感染治疗

一旦怀疑IPN，静脉使用抗生素是治疗的第一步，抗感染治疗对于近2/3的IPN患者是有效的[8-9]。对于病情较轻的IPN 患者，应用抗生素能够延迟甚至避免介入治疗。小肠移位而来的细菌(大肠杆菌、变形杆菌、假单胞菌、克雷伯杆菌等)是感染性坏死的主要病原菌[8]，而能够通过血胰屏障的抗生素(如碳青霉烯类、喹诺酮类、甲硝唑、高剂量头孢菌素)对肠源菌疗效最佳。此外，可通过血培养及超声内镜引导下细针穿刺(endoscopic ultraso-nography-guided fine needle aspiration, EUS-FNA)及微生物药敏实验，对抗生素治疗方案作出针对性调整。

2 病灶清除术

IPN患者若病情稳定，介入、内镜及手术引流均应推迟至发病4周后进行。等待坏死灶液化并形成包裹性坏死，可减少介入相关并发症发生并有效降低死亡率[10-11]。推荐遵循升阶梯原则进行病灶清除术。

2.1 经皮穿刺引流术(percutaneous catheter drainage, PCD)

经皮穿刺引流术是指在CT或者超声辅助引导下，经皮途径放置猪尾管将胰周积聚物质引流出体外的方法。目前认为，当患者影像学检查显示明显胰周液体积聚，并出现反复高热、明显腹胀、持续腹痛、胃肠道梗阻、贫血等临床症状时，可考虑进行PCD干预。穿刺入路可选择经侧腹壁-结肠后径路或经胃大弯和结肠间隙穿刺小网膜囊径路，前者入路相对更为安全[12]。

PCD的优势在于技术相对成熟，可在局部麻醉下进行，操作方便，创伤小，风险低。常见的并发症包括出血、伤口感染、胃肠道瘘、胰瘘及切口疝[13]。van Santvoort等[14]的研究表明，35%的IPN患者仅接受经皮穿刺引流治疗可得到治愈。但PCD同时也存在一些局限性而导致引流失败，例如坏死腔内固体成分太多而导致坏死组织和脱落的碎片堵塞引流导管；多个脓腔发生分隔导致不能充分引流；感染性坏死被胃肠、脾或肝等内脏遮挡穿刺导致入路选择困难[12]。PCD目前常作为外科微创升阶梯治疗的第一步，后续根据患者脓毒血症的缓解情况再决定是否升阶梯治疗。

2.2 消化内镜下胰腺坏死组织引流及清创术

对于被胃肠、脾及肝遮挡不便行PCD的IPN，内镜下穿刺引流(endoscopic transluminal drainage, ETD)可提供更为合适的引流途径[15]。近年来，ETD技术得到了迅速发展。传统内镜下穿刺引流需要在内镜下观察胰腺脓肿压迫胃壁引起的压迹，然后进行穿刺并放置塑料支架，达到持续引流的目的[16-17]。但对于未压迫胃壁或十二指肠壁形成压迹的IPN，传统的内镜下穿刺引流则无法达成。随着超声内镜技术的成熟，近年来内镜下穿刺引流技术得到了进一步的发展。对于未形成压迹的IPN，可在EUS引导下测量胃壁和脓腔之间的距离，寻找与病灶距离最近的黏膜位置作为穿刺点，穿刺胃壁至坏死腔内，用扩张球囊扩张穿刺点后，置入双猪尾塑料支架和鼻脓肿引流管进行持续引流[18]。

40%的IPN患者可通过内镜引流术治疗成功[19]。若穿刺引流仍不能明显改善临床症状者，易形成残余脓腔导致病情迁延不愈，此时可考虑升阶梯至内镜下经腔坏死切除术(endoscopic transluminal necrosectomy, ETN)[20]。

ETN包括坏死清创术、碎片取出和脓腔冲洗3个步骤。在胃镜下取出猪尾塑料支架及鼻脓肿引流管，用扩张球囊对胃壁和坏死腔内形成的窦道进行扩张，扩张成功后胃镜可直接进入胰腺坏死腔内，利用活检钳、圈套器、鼠齿钳等器械清理坏死组织，直到看见粉红色的肉芽组织附着腔壁为止。清创结束后，可放置多根双猪尾塑料支架用于引流，放置18-24Fr鼻脓肿引流管，反复用生理盐水冲洗和引流坏死碎片。清创3～5d后如果患者炎症反应仍无缓解、腹部增强CT显示残余坏死组织，可行多次内镜下清创术，直到大部分坏死组织除去[21]。

内镜下穿刺引流和清创术常见的并发症包括出血、穿孔、术后感染和支架移位，并发症的发生率为36%。出血是最常见的并发症，发生率可高达18%，通常可采用内镜下注射肾上腺素、金属钛夹夹持以及电凝等方式有效控制出血。穿孔是另一种常见的严重并发症，发生率约为4%。穿孔主要发生在窦道扩张的过程中。使用CRE球囊逐步机械扩张可降低穿孔发生率。支架移位的发生率小于1%～2%，使用新型管腔并列全覆膜自膨式金属支架(lumen-apposing metal stents, LAMS)被认为可以预防支架移位[22-23]。LAMS的应用相较于塑料支架有较多优势[24-25]。Siddiqui等[26]的研究提示，使用LAMS的引流成功率达到了88%，且可以少清创次数，这得益于金属支架的直径更大，更好地保障了引流有效性。此外，使用金属支架进行内镜下清创时无需再取出支架及第2次扩张，使得内镜操作更加简便[27]。相对于使用塑料支架，使用金属支架能显著缩短初始引流和再介入的平均处理时间[28]。在另一项包含54例患者的临床研究[29]中，描述了LAMS的主要不良事件，53例(98.1%)成功植入LAMS，早期不包括4例(7.4%)坏死组织切除时支架移位，4例(7.4%)脓毒症，1例(1.9%)出血，1例(1.9%)支架移位至瘘道，晚期不良事件包括6例(11.1%)支架自发迁移、3例(5.6%)复发性支架闭塞、3例(5.6%)组织向支架内生长、2例(3.7%)出血。Bang等[30]将21例患者随机分为LAMS组(n=12)和塑料支架组(n=9)。LAMS组有6例患者出现支架相关的不良事件: 3例患者出现严重术后迟发性出血，需要输血及ICU监护治疗；2例患者发现胃黏膜组织向支架内生长，导致1例患者在移除支架时出现大出血；1例患者因LAMS压迫十二指肠球部，导致胆管狭窄继发梗阻性黄疸。而塑料支架组患者无相关不良事件。这些初步观察致使研究者改变了研究和临床实践方案，即所有接受LAMS治疗的患者在3周内必须进行CT扫描，如果IPN已经解决，则需移除支架。

综上所述，尽管LAMS在内镜下治疗IPN是很有希望的，但目前仍存在争议。一方面，在于金属支架成本过高，应分析成本及获得效益的关系；另一方面，当支架放置在原位超过3个月时，可能发生支架过度生长的风险，需要在置入2～4个月后取出支架[29]。因此，LAMS辅助内镜下IPN清创术的有效性有待更多的前瞻性研究来证实，而完全舍弃塑料支架尚为时过早。

2.3 视频辅助腹膜后清创术(video-assisted retro-peritoneal debridement, VARD)

PCD及内镜下清创实行72h后再次评估，如果引流仍得不到有效改善的话，VARD可作为进阶选择。根据IPN位置可选择经腹膜后或小网膜囊入路，全身麻醉下沿原PCD穿刺点或经CT精确定位后做长2～3cm小切口，扩张窦道，将腹腔镜套管针插入坏死组织，腹腔镜辅助直视下应用无齿卵圆钳清除坏死组织，用吸引管冲洗并吸出其中的内容物，并放置多根30～36F三腔引流管可进行充分引流[14]。

2.4 开腹手术

近年来，随着升阶梯治疗逐步被接受和认可，外科开腹手术已不再作为常规的治疗手段。但出现以下情况时，仍需转为开腹手术治疗: (1) 微创引流效果欠佳，感染无法得到控制，仍然持续恶化；(2) IPN病变范围较大，微创操作困难，治愈率低；(3) 出现全身脓毒症、严重肠道并发症(如消化道瘘、消化道大出血)等，必须尽早开腹手术。

3 展 望

微创理念和技术的进步使得IPN的治疗理念实现了颠覆。升阶梯治疗第一步是内科保守治疗，并逐步等待WON的形成；接着可考虑经皮或经胃内镜下穿刺引流，以缓解脓毒血症；最后则是IPN的微创清创治疗。

van Santvoort等[14]设计的PANTER(Necro-sectomy in Patients with Acute Necrotising Pancre-atitis)试验显示，采取升阶梯治疗(PCD、ETD、VARD)与开腹坏死组织清除术相比，能够降低IPN的严重并发症发生率和死亡率。与开腹坏死组织清除术相比，外科微创性升级疗法降低了复合终点(严重并发症或死亡)的发生率。van Santvoor等[14]在一项包含88例IPN的RCT中对两种治疗方法进行了对比，两组间死亡率差异无统计学意义(19%vs16%)，新发多器官衰竭发生率(12%vs40%)，切口疝发生率(7%vs24%)，新发糖尿病发生率(16%vs38%)均有所下降。

Bakker等[21]的研究认为，对比外科微创升阶梯治疗，内镜下治疗的侵入性更小，可减少炎症反应及早期和晚期并发症的发生，如新发病的器官衰竭、肠和/或胰瘘和切口疝。2011—2015年荷兰急性胰腺炎研究小组进行了一项包含98例IPN患者的多中心随机对照试验[31，19]，患者随机分成内镜升阶梯治疗组(51例)和微创升阶梯治疗组(47例)。内镜组从ETD起始，必要时行ETN，外科组以PCD起始，如有必要行VARD。结果表明，在减少感染性坏死患者的主要并发症或死亡方面，内镜组并不优于外科组，术后新发单器官衰竭在两组间并无差异。内镜组胰瘘的发生率明显较低。胰瘘可能导致严重的并发症、需要额外的干预措施，导致住院时间延长。内镜组升级为坏死切除术是一个相对较小的步骤，可通过相同的路径完成，而手术组从PCD升级到VARD的步骤相对较大[31]。此外，与内镜组相比，外科组引流管移位可能性更大，同时需放置多根引流管或放置直径更大的引流管以减少导管堵塞，可能导致引流时间延长、坏死切除延迟，从而导致住院时间延长[19]。而内镜下坏死性切除的一个潜在风险是急性并发症，如内镜下难以处理的穿孔和较小范围的出血。

感染性胰腺坏死的治疗是复杂的，死亡率仍然很高，早期诊断对治疗方式的选择至关重要。在临床实践中，内镜及外科微创升阶梯治疗都是有效的治疗选择。在治疗策略选择方面，如果脓肿靠近胃壁或十二指肠壁可考虑内镜治疗[32]，靠近体表而距离胃壁或十二指肠壁较远则考虑PCD治疗。内镜治疗的一个重要临床优势是减少胰瘘和住院时间，如果有多种选择，第一步的治疗应该倾向于选择从内镜下治疗开始，采用升阶梯治疗原则。而消化内镜医生、外科医生、介入放射科和重症医学科等多学科组团队的合作和综合治疗，制定最佳的治疗方案对于IPN治疗的成功有着重要的意义[33]。